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Forschung, Foto: vectorfusionart - Fotolia © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum

Krebsforschung und klinische Studien

Ursachen von Krebs aufklären, Krebsdiagnose und Krebsbehandlung weiterentwickeln

Wissenschaftler und Mediziner forschen ständig mit dem Ziel, die Diagnostik und Behandlung von Krebs weiterzuentwickeln und neue Möglichkeiten der Vorbeugung zu finden. Diese Forschung ist sehr aufwändig und langwierig: Es dauert beispielsweise 10 bis 15 Jahre, bis aus einem Wirkstoff im Labor ein zugelassenes Medikament entsteht. Und viele zunächst vielversprechende Wirkstoffe schaffen diese Zulassung nicht, weil sie die umfangreichen Prüfungen nicht bestehen.

In diesem Text erfahren Sie, welche Arten von vorklinischer und klinischer Forschung es gibt, wie klinische Studien am Menschen ablaufen und welche Regelungen und Vorgaben dafür wichtig sind.

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Krebsforschung: Kurz erklärt

Mikroliterpipette tropft in ein PCR-Röhrchen © science photo, shutterstock
Grundlagenforschung bildet die Basis für alle weiteren Studien © science photo, shutterstock

Mit wissenschaftlichen Methoden suchen Wissenschaftler systematisch nach neuen Erkenntnissen. Es gibt verschiedene Bereiche der Forschung. Man unterscheidet zum Beispiel Grundlagenforschung, translationale Forschung und angewandte Forschung:

Grundlagenforschung dient allgemein der Wissenserweiterung. Dazu gehört zum Beispiel in der Krebsforschung, Unterschiede zwischen gesundem Gewebe und Tumorzellen sowie grundlegende Abläufe bei Krebsentstehung und Krebswachstum zu verstehen. Eine praktische Anwendung oder ein unmittelbarer Nutzen der Ergebnisse stehen zunächst nicht im Vordergrund. Die gewonnenen Erkenntnisse bilden jedoch die Grundlage für alle folgenden Entwicklungen: Versteht man die Erkrankung Krebs besser, lassen sich aus diesen Erkenntnissen neue Diagnose- und Behandlungsstrategien entwickeln.

Translationale Forschung hat die Aufgabe, Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung weiterzuentwickeln, um sie für den Menschen direkt nutzbar zu machen. Zum Beispiel können auf der Basis neuer Erkenntnisse zur Tumorbiologie neue Arzneimittel hergestellt werden.

Angewandte Forschung verfolgt von Beginn an den praktischen Nutzen und meist auch eine wirtschaftliche Verwertung von Erkenntnissen. Durch anwendungsorientierte Forschung entstehen zum Beispiel verbesserte Geräte zur bildgebenden Krebsdiagnostik, beispielsweise zielgenauer steuerbare Anlagen zur Bestrahlung, oder Labortests für den Einsatz in Arztpraxis und Klinik.

In der Medizin unterscheidet man zudem "vorklinische Forschung" und "klinische Forschung":

  • Vorklinische Forschung wird im Labor zum Beispiel mit Zellkulturen oder an Tieren durchgeführt.
  • In der klinischen Forschung oder in klinischen Studien prüfen Wissenschaftler neue Verfahren an Patienten oder freiwilligen Gesunden.

Sogenannte epidemiologische Studien sind insbesondere für die Suche nach Krebsrisikofaktoren wichtig: Dabei handelt es sich um die Beobachtung mehr oder weniger großer Bevölkerungsgruppen. Dadurch erhalten Forscher Hinweise auf Zusammenhänge, zum Beispiel zwischen bestimmten Lebensumständen und der Zahl auftretender Krebserkrankungen.

Krebsforschung: Hier wird geforscht

Hauptgebäude des Deutschen Krebsforschungszentrums | Tobias Schwerdt © DKFZ
Das Deutsche Krebsforschungszentrum widmet sich seit über 50 Jahren der Krebsforschung © Tobias Schwerdt, DKFZ

Krebsforschung findet an Universitäten statt, an Universitätskliniken und auch großen Krankenhäusern anderer Träger.

Mediziner und Wissenschaftler vieler weiterer Fachrichtungen forschen zudem an außeruniversitären Einrichtungen, vor allem den Instituten der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren e. V., der Max-Planck-Gesellschaft e. V. oder der Fraunhofer Gesellschaft. Zur Helmholtz-Gemeinschaft gehört auch das Deutsche Krebsforschungszentrum Heidelberg (www.dkfz.de), die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland.

Bundesinstitutionen betreiben und fördern ebenfalls Forschung zu krebsbezogenen Themen, darunter beispielsweise das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) oder das Bundesamt für Strahlenschutz (BfS). Beim Robert-Koch-Institut ist das Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) angesiedelt.

Industrie: Nicht zuletzt wird in der Industrie geforscht, vom Großkonzern bis zum mittelständischen und manchmal auch kleinen Unternehmen.

Krebsforschung: So wird finanziert

Bund und Länder stellen in Deutschland Mittel bereit, um Forschung an öffentlichen Einrichtungen zu finanzieren. Geldgeber sind zum Beispiel das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) und je nach Thema weitere Ministerien. Auch die Europäische Union fördert Forschungsvorhaben. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) sowie Stiftungen oder spendenfinanzierte Organisationen wie etwa die Stiftung Deutsche Krebshilfe bieten Förderprogramme an.

Beteiligung der Industrie: Gelder für Auftragsforschung an öffentlichen Einrichtungen stammen oftmals von der Industrie, zum Beispiel von pharmazeutischen Unternehmen. Geht es um die letzten Phasen der Arzneimittelprüfung, bevor ein neues Produkt auf den Markt kommt, kommen die Mittel dafür in der Regel vom Hersteller.

Beteiligung von Kostenträgern: Nur in seltenen Ausnahmen sind Krankenversicherungen an der Studienfinanzierung beteiligt: Die Beiträge Versicherter sollen vorrangig ihrer Versorgung mit geprüften Verfahren zu Gute kommen – dies ist im Sozialgesetzbuch festgelegt. Kosten von Studien gehören nicht zum Leistungsumfang von Krankenkassen.

Veröffentlichung von Studienergebnissen: Wissen bewerten

Studienergebnisse werden in der Regel von den durchführenden Wissenschaftlern in Fachzeitschriften veröffentlicht und auf Kongressen zur Diskussion gestellt. Vor der Publikation in Fachzeitschriften begutachten zunächst Experten in einem sogenannten "Peer-Review-Verfahren" die eingereichten Arbeiten. Dieses Verfahren dient der Qualitätssicherung wissenschaftlicher Publikationen.

Systematische Übersichtarbeiten fassen Studien zusammen: Zu einer bestimmten Fragestellung liegen oft viele verschiedene Studien vor. Vielen Ärzten und Wissenschaftlern fehlt im Alltag jedoch die Zeit, um selbst nach allen neuen Studien zu suchen und sie auszuwerten. Experten fassen daher bei wichtigen Themen die vorliegenden Studien methodisch zu einer sogenannten "systematischen Übersichtsarbeit" zusammen. Solche Übersichtsarbeiten erstellt zum Beispiel die Internationale Cochrane Collaboration (Deutsches Cochrane Zentrum unter www.cochrane.de).

Epidemiologische Studien: Suche nach Zusammenhängen

Eine wichtige Aufgabe der Krebsforschung ist die Suche nach Krebsauslösern und nach Möglichkeiten der Krebsvorbeugung: Was macht den einen Menschen krank, was hält den anderen gesund? Welchen Nutzen hat ein bestimmter Lebensstil? Um diese Fragen zu klären, untersuchen Wissenschaftler potenziell gefährliche oder möglicherweise nützliche Substanzen und Faktoren nicht nur im Labor, an Zellkulturen und im Tierversuch. Ebenso wichtig ist die Beobachtung großer Bevölkerungsgruppen in sogenannten epidemiologischen Studien.

Zielsetzung epidemiologischer Studien: Wissenschaftler wollen erforschen, ob Menschen erkranken, weil sie einem bestimmten Risikofaktor ausgesetzt sind oder waren. Ziel kann auch sein, herauszufinden, ob möglicherweise schützende Faktoren die Erkrankungsrate senken.

Diese Studien sind in der Regel rein beobachtend ("nicht-interventionell"). Das bedeutet: Wissenschaftler beschränken sich darauf, Daten zu erheben und auszuwerten. Sie verändern – im Gegensatz zur klinischen Studie – nichts aktiv an einer diagnostischen Maßnahme oder einer Therapie.

Studientypen in der Epidemiologie.

Zu den wichtigsten Studientypen der Epidemiologie gehören:

  • Kohortenstudien vergleichen Gruppen von Menschen ("Kohorten"). Die eine Gruppe ist beispielsweise einem bestimmten Risikofaktor ausgesetzt, bei der anderen Gruppe spielt der Risikofaktor keine Rolle.
    Beispiel: Tritt Lungenkrebs bei Arbeitern in der Produktion eines Chemiebetriebes besonders häufig auf? Zum Vergleich untersucht man die Krebsrate bei den Büroangestellten des gleichen Betriebs oder vergleicht die Daten mit denen der allgemeinen Bevölkerung.
    Kohortenstudien lassen sich sowohl in die Zukunft gerichtet ("prospektiv") als auch rückwirkend ("retrospektiv") durchführen. Bei rückwirkenden Befragungen kann das Ergebnis durch die lückenhafte Erinnerung der Teilnehmer oder nicht mehr vorliegende Unterlagen zur Risikosituation oder zur Krankengeschichte verzerrt werden ("Bias").
  • Fall-Kontroll-Studien (Beobachtungsstudien) vergleichen rückblickend Personen, die eine bestimmte Krankheit haben ("Fälle") mit gesunden Personen ("Kontrollen").
    Die Beobachter erfassen in beiden Gruppen alle denkbaren Informationen über Lebensstil, Beruf oder mögliche Risiken in der Vorgeschichte der Teilnehmer: Waren erkrankte Personen häufiger einem Risiko ausgesetzt als nicht Erkrankte, lässt das auf einen Zusammenhang zwischen Krankheit und Risikofaktor schließen. Wie bei Kohortenstudien können durch wenig zuverlässige Erinnerung der Studienteilnehmer Fehler entstehen ("Bias").
  • Querschnittsstudien (Prävalenzstudien) erfassen den "Status quo", etwa den allgemeinen Gesundheitszustand einer bestimmten Bevölkerungsgruppe zu einem definierten Zeitpunkt.
    Mit solchen Erhebungen sind in Deutschland beispielsweise die regionalen bevölkerungsbezogenen Krebsregister beauftragt, mehr dazu im Text "Bevölkerungsbezogene und klinische Krebsregister".

Wichtig: Beobachtungen in epidemiologischen Studien lassen auf Zusammenhänge schließen, liefern aber keinen Beweis. Ob die Zusammenhänge tatsächlich bestehen, müssen Untersuchungen im Labor zeigen. Denn: Nur dann herrschen Bedingungen, unter denen Wissenschaftler Wirkungen unmittelbar auf bestimmte Ursachen zurückführen können.

Laborforschung: Grundlagenforschung, vorklinische Studien

Im Labor untersuchen Krebsforscher wie Krebs entsteht. Diese Fragen interessieren beispielsweise die Wissenschaftler: Welche Signale innerhalb der Zelle und zwischen Zellen sind für Wachstum, Ausbreitung und Überleben von Tumoren verantwortlich? Welche Rolle spielen die Gene, der Stoffwechsel oder das Immunsystem?

Mit den Ergebnissen können Wissenschaftler krebserzeugende und krebsvorbeugende Substanzen erkennen und die Mechanismen verstehen, die bei der Entstehung von Krebs eine Rolle spielen. Sie können sie außerdem nutzen, um neue Diagnose- und Behandlungsverfahren, etwa neue Medikamente, zu entwickeln.

Zellkultur und Tiermodell

Krebsforscherin im Labor hält eine Mikroliterpipette © Gorodenkoff Productions OU/fotolia
Krebsforschung beginnt im "Reagenzglas" © Gorodenkoff Productions OU/fotolia

Bevor ein neuer Wirkstoff in einer klinischen Studie am Menschen getestet werden kann, müssen Wissenschaftler im Labor seine grundlegenden Eigenschaften untersuchen.

  • Zum Teil werden diese ersten Tests an tierischen oder menschlichen Zellen in sogenannten Zellkulturen – also im "Reagenzglas"– durchgeführt.
  • Zum Teil testen Forscher neue Wirkstoffe auch an Tieren, zum Beispiel an Mäusen. Fachleute sprechen dann vom "Tiermodell".
  • In Zukunft werden vermehrt Computermodelle zum Einsatz kommen: Mithilfe mathematischer Simulationen können Wissenschaftler schon viele krankheitsrelevante Prozesse in menschlichen Zellen, Geweben und Organen vorherhersagen.

Diese vorklinisch oder auch "präklinisch" genannten Studien liefern erste Hinweise zum Wirkmechanismus, zur Giftigkeit (Toxizität) einer Substanz, zur Verstoffwechselung und zur möglichen Dosierung eines späteren Medikaments.

Aus den Ergebnissen im Tiermodell lassen sich ungefähre Rückschlüsse auf die Auswirkungen eines Stoffes auf den menschlichen Körper ziehen.

  • Viele der so gewonnenen Daten zum Beispiel zur Giftigkeit sind zumindest teilweise auf den Menschen übertragbar. Daher sind Untersuchungen an Tieren nach wie vor nicht zu vermeiden.
  • Für andere Aussagen, etwa zur Wirksamkeit einer Substanz, lassen sich die Ergebnisse nicht einfach auf den menschlichen Körper übertragen. Dafür sind klinische Studien notwendig.

Klinische Studien: Wichtige Begriffe und Definitionen

Nach Abschluss der vorklinischen Untersuchungen im Labor und an Tieren müssen Mediziner, Wissenschaftler und zukünftige Hersteller in klinischen Studien prüfen, ob ein neues Medikament oder Verfahren wirksam, sicher und verträglich ist.

  • "Klinisch" bedeutet in diesem Zusammenhang nicht unbedingt, dass die Studie an einer Klinik stattfindet. Vielmehr sind, im Gegensatz zu Laborstudien, Prüfungen am Menschen gemeint. Die Teilnehmer an klinischen Studien bezeichnet man auch als Probanden.

An klinischen Studien können mehrere Institutionen oder Kliniken beteiligt sein.

  • Das bezeichnen Fachleute als "multizentrisch". Bei besonders wichtigen Themen oder auch bei sehr seltenen Krebsformen mit nur wenigen betroffenen Patienten gibt es auch multinationale Studien: Dann sind Zentren aus mehreren Ländern beteiligt.

Ein- und Ausschlusskriterien

Wer an einer klinischen Studie teilnehmen kann und wer nicht, definieren vorab festgelegte Ein- und Ausschlusskriterien.

Beispiele für typische Kriterien: Geschlecht, Alter, Vor- und Begleiterkrankungen, Art und Stadium der Krebserkrankung und Gesundheitszustand der Probanden.

Diese Festlegungen sind wichtig, um die Studienbedingungen überschaubar zu halten und ein statistisch belastbares Ergebnis zu erzielen.

Vorteile:

  • Durch diese Kriterien können die Prüfärzte die Ergebnisse der verschiedenen Studiengruppen besser miteinander vergleichen. Dadurch wird die Studie aussagekräftiger.
  • Patientinnen oder Patienten werden nicht unnötigerweise durch experimentelle Behandlungen gefährdet.

Nachteile:

  • Ein- und Ausschlusskriterien bilden nicht immer die medizinische Wirklichkeit ab: Ob Patientinnen oder Patienten, die die Einschlusskriterien nicht erfüllen, später einmal genauso auf die geprüfte Therapie reagieren, ist oft ungewiss.
  • Spezielle Personengruppen wie Kinder oder Schwangere sind in klinischen Studien zur Erprobung neuer Arzneimittel verhältnismäßig selten vertreten. Hier spielen vor allem ethische Gründe eine Rolle. Weiterführende Informationen zu klinischen Studien mit Kindern bietet das "Studienportal Pädiatrische Onkologie und Hämatologie" unter www.kinderkrebsinfo.de/e1676/e9032/index_ger.html.

Randomisiert, kontrolliert, doppelblind: Was bedeutet das?

Prinzip der randomisierten kontrollierten Studie © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum
Prinzip der Randomisierung © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum

Zu den wichtigsten Studientypen gehören "randomisierte kontrollierte" Studien (englisch: Randomized Controlled Trial, RCT). Diese können "offen", "blind" oder "doppelblind" durchgeführt werden:

  • "Randomisiert": Die Studienteilnehmer werden per Zufallsverfahren auf die einzelnen Gruppen oder "Studienarme" verteilt.
  • "Kontrolliert": Eine Teilnehmergruppe erhält die neue Methode und eine Kontrollgruppe die bisher bewährte Behandlung oder ein Scheinmedikament ("Placebo"). Placebokontrollierte Studien sind in der Krebsforschung eher selten: Eine Placebo-Verabreichung, also eine Nicht-Behandlung, wäre angesichts der Schwere der Erkrankung ethisch oft nicht zu vertreten.
  • "Offen": Der Studienteilnehmer weiß nach der Verteilung, zu welcher Behandlungsgruppe er gehört.
  • "Verblindet": Der Patient weiß nach der Verteilung nicht, zu welcher Behandlungsgruppe er gehört.
  • "Doppelblind": Weder Arzt noch Patient wissen, welcher Studienteilnehmer die neue Substanz und wer die Kontrollbehandlung erhält.

Studien, bei denen es keine Kontrollgruppe gibt oder deren Studienteilnehmer nicht nach dem Zufallsprinzip aufgeteilt wurden, sind in der Regel weniger verlässlich als randomisierte, kontrollierte und verblindete Studien.

Neue Therapieansätze: Neuartige Studienarten

In der personalisierten Medizin orientiert sich die Behandlung nicht nur an der Krebsart und den Gewebeeigenschaften. Sie basiert auch oft darauf, dass bei den Patienten spezifische molekulargenetische Veränderungen (Biomarker) im Tumor nachgewiesen wurden.

Da viele Biomarker nur selten auftreten, ist eine randomiserte kontrollierte Studie oft nicht durchführbar. Grund: Es gibt zu wenige Probanden für diese Art der klinischen Studie. Aus diesem Grund haben Forscher neuartige Studienarten entwickelt, bei denen Medikamente bei mehreren Krebsarten gleichzeitig geprüft werden können.

Voraussetzung für die Teilnahme ist dann das Vorhandensein des entsprechenden Biomarkers. Eine eigentliche Kontrollgruppe gibt es nicht. Beispiele für solche Studienarten sind die sogenannten "Basket-Studien" (deutsch: "Korb-Studien") oder "Umbrella-Studien" (deutsch: "Regenschirm-Studien").

Endpunkte: Ergebnisse der Studien

Was in einer Studie genau geprüft wird und wie erfolgreich die neue Behandlung war, geben die sogenannten "Endpunkte" an.

Wichtige Endpunkte betreffen die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit der Behandlung. Solche sogenannten "harten" Endpunkte sind gut messbar und klar definiert. Sie sind oft die Voraussetzung für die Zulassung eines Medikaments. Beispiele für "harte" Endpunkte:

  • "Gesamtüberleben" (englisch: overall survival, OS): Anteil der Patienten, die zu einem definierten Zeitpunkt ohne oder mit Krankheitszeichen am Leben sind.
  • "Remission": Der komplette, wenn auch oft vorübergehende Rückgang von Krankheitszeichen.
  • "Progressionsfreies Überleben" (englisch: progression free survival, PFS): Der Zeitraum, über den sich durch das neue Verfahren das Fortschreiten der Krankheit aufhalten lässt.

Andere Endpunkte wie Lebensqualität oder Schmerzen sind schwerer zu messen. Mit ihnen kann man die Behandlung zusätzlich beurteilen. Gerade für Krebspatientinnen und -patienten sind diese Endpunkte ebenfalls wichtige Parameter, um den Nutzen einer Behandlung zu beurteilen.

Klinische Studien: Phasen der Wirksamkeitsprüfung

Klinische Studien unterliegen strengen Richtlinien und werden sorgfältig überwacht. Sie erfolgen international weitgehend standardisiert in mehreren aufeinander folgenden Phasen.

Phase I: Erste Anwendung am Menschen

Unter kontrollierten Bedingungen testen Forscher und Ärzte, welche Wirkungen ein Prüfpräparat auf eine kleine Gruppe von Studienteilnehmern hat.

  • Ziel ist es, die Sicherheit und Verträglichkeit einer praktischen Anwendung oder eines Wirkstoffs zu beurteilen: Forscher untersuchen die Wirkstoffverteilung im Körper, also Aufnahme, Abbau und Ausscheidung einer Substanz und beobachten die Reaktionen auf die neue Behandlung.
  • An der Phase I nehmen normalerweise nur gesunde Freiwillige teil. In der Krebsmedizin geht dies allerdings meist nicht. Denn: Die meisten Krebstherapien bergen das Risiko von Nebenwirkungen oder Spätfolgen. Aus diesem Grund bekommen in aller Regel nur Patienten Krebstherapien, nicht aber gesunde Probanden. Meist handelt es sich dabei um Patienten in einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium.
  • Phase-I-Studien werden meist stationär mit etwa zehn bis 30 Teilnehmern durchgeführt.

Phase II: Therapeutische Prüfung, Dosisfindung

Mit klinischen Studien der Phase II verfolgen Forscher und Prüfärzte verschiedene Ziele:

  • Zum einen wollen sie mit Phase-II-Studien belegen, dass das Präparat eine therapeutische Wirkung hat. Zum Beispiel, dass durch das Medikament ein Tumor langsamer wächst.
  • Zum anderen wollen sie die geeignete Dosierung eines Präparates bestimmen: Die Dosierung muss hoch genug sein, um eine Wirksamkeit zu erzielen. Gleichzeitig muss sie so gering wie möglich sein, damit die Behandlung möglichst wenige Nebenwirkungen hat.
  • An Phase-II-Studien nehmen etwa 50-200 Patienten teil.

Phase III: Therapeutische Bestätigung (Wirksamkeitsnachweis)

In diesen groß angelegten Studien kann die Wirksamkeit und Sicherheit einer neuen Substanz beziehungsweise eines neuen Verfahrens für eine bestimmte Anwendung (Indikation) bestätigt werden:

  • Phase-III-Studien sollen auch zeigen, ob das Mittel oder die Methode praxistauglich ist und wie sie im Vergleich mit einer Standardbehandlung abschneidet.
  • Phase-III-Studien sind Voraussetzung für die Zulassung eines neuen Arzneimittels.
  • Meist sind sie randomisiert-kontrolliert und multizentrisch Anker.
  • An den Studien nehmen mindestens 300 Patienten teil, meist jedoch noch deutlich mehr.

Phase IV: Therapeutische Anwendung

Phase-IV-Studien werden mit bereits zugelassenen Arzneimitteln durchgeführt.

  • Sie können zum Beispiel seltene Nebenwirkungen oder Wechselwirkungen mit anderen, gleichzeitig eingenommenen Medikamenten aufspüren.
  • In Phase-IV-Studien wird der Probandenkreis nochmals erweitert: Manche Nebenwirkungen zeigen sich unter Umständen erst unter Alltagsbedingungen, wenn sehr viele sehr unterschiedliche Patienten behandelt werden, darunter auch ältere Menschen oder Patienten mit Begleiterkrankungen, die in Phase-III-Studien nicht aufgenommen werden.
  • Die Studien sind begrenzt auf das zugelassene Anwendungsgebiet sowie die zugelassene Dosierung und Verabreichungsform des Arzneimittels.

Therapieoptimierungsstudien

Sogenannte Therapieoptimierungsstudien (TOS) dienen dazu, bereits bewährte onkologische Behandlungen zu verbessern.

  • Diese Studien sind immer randomisiert, aber meist nicht placebokontrolliert und verblindet.
  • Ziel der Untersuchung kann sein, eine Behandlung zukünftig besser der individuellen Situation von Patientinnen und Patienten anzupassen, oder bereits zugelassene Arzneimittel in neuen Kombinationen oder Dosierungen zu prüfen. Auch können mehrere bewährte Therapiearten neu kombiniert werden, beispielsweise Operation, Bestrahlung und/oder Medikamente in bestimmter zeitlicher Abfolge.

Soll die Zulassung eines Arzneimittels auf andere Anwendungsbereiche, auf neue "Indikationen" erweitert werden, sind neue klinische Studien nötig: So kann beispielsweise ein Arzneimittel, das für die Brustkrebsbehandlung geprüft wurde, nicht ohne weiteres auch für Magenkrebspatienten zugelassen werden. Wie es bei ihnen wirkt, ob es Unterschiede bei Nebenwirkungen oder Spätfolgen gibt, muss erneut getestet werden.

Klinische Studien: Erfassen der Sicherheit

Klinische Studien dienen nicht nur dazu, die Wirksamkeit von Arzneimitteln zu prüfen. Auch unbeabsichtigte Wirkungen wollen die Prüfärzte erfassen. Dabei ist besonders wichtig herauszufinden, ob eine gesundheitliche Beeinträchtigung der Studienteilnehmer auf das getestete Präparat zurückzuführen ist oder ob sie "zufällig" auftritt.

  • Zeitlicher Zusammenhang: Alle gesundheitlichen Beeinträchtigungen der Studienteilnehmer, die in zeitlichem Zusammenhang mit der Behandlung auftreten, nennt man zunächst "unerwünschte Ereignisse" (englisch: "adverse events"). Dabei ist es unerheblich und oft auch noch gar nicht klar, ob sie auf das getestete Präparat zurückzuführen sind oder nur zufällig während der Testphase eines Arzneimittels aufgetreten sind.
  • Ursächlicher Zusammenhang: Von Nebenwirkungen im eigentlichen Sinn spricht man dagegen nur bei wahrscheinlichen oder bewiesenen Reaktionen auf die Einnahme des geprüften Präparats selbst. Wichtig ist hier, dass der ursächliche Zusammenhang zwischen der unbeabsichtigten Wirkung und der Einnahme des Präparats im weiteren Verlauf der klinischen Prüfung eindeutig geklärt werden kann. Im Englischen werden Nebenwirkungen als "adverse (drug) reaction" bezeichnet, im Deutschen ist auch die Bezeichnung "unerwünschte Arzneimittelwirkung" (UAW) üblich.

"Schwerwiegende" Nebenwirkungen und unerwünschte Ereignisse

Sowohl Nebenwirkungen als auch unerwünschte Ereignisse können als "schwerwiegend" eingestuft werden. Das geschieht etwa dann, wenn die gesundheitliche Beeinträchtigung lebensbedrohlich ist oder eine stationäre Behandlung im Krankenhaus erforderlich macht.

Maßnahmen:

  • "Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse" müssen die Studienärzte zeitnah an die Arzneimittelhersteller melden.
  • Besteht der Verdacht auf einen ursächlichen Zusammenhang mit dem Prüfpräparat, also auf eine "schwerwiegende Nebenwirkung" und war diese aufgrund der vorherigen Tests nicht vorhersehbar? Dann werden auch die zuständige Ethikkommission und die betroffene Bundesoberbehörde eingeschaltet, um die Sicherheit der Studienteilnehmer nicht zu gefährden. Bei internationalen Studien werden auch die jeweiligen Behörden der betroffenen Staaten einbezogen.

Ausnahmen: Hier geht es ohne klinische Studien

  • Medizinprodukte müssen nicht wie Arzneimittel zugelassen, sondern nur registriert werden. Dafür muss der Hersteller nachweisen, dass sein Produkt sicher und leistungsfähig ist. Klinische Prüfungen von Medizinprodukten sind nur in bestimmten Fällen notwendig. Beispielsweise dann, wenn es bisher kein vergleichbares Produkt auf dem Markt gibt. Weitere Informationen bietet das BfArM unter www.bfarm.de/DE/Buerger/Medizinprodukte/_node.html.
  • Pflanzliche, homöopathische und anthroposophische Arzneimittel haben in Deutschland einen Sonderstatus. Besondere Regelungen im Arzneimittelgesetz erlauben es, diese Medikamente auch ohne wissenschaftliche Prüfung der Wirkung und der Nebenwirkungen zuzulassen. Damit Patienten solche Mittel in Deutschland erhalten dürfen, genügt ein Eintrag im Register der Arzneimittelbehörde. Solche Medikamente gehören zu den sogenannten "besonderen Therapierichtungen". Weitere Informationen bietet das BfArM unter www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Arzneimittelzulassung/Zulassungsarten/BesondereTherapierichtungen/_node.html.
  • Auch sogenannte "traditionelle Arzneimittel" sind ohne klinische Prüfung auf dem Markt. Für ihre Registrierung muss der Hersteller nachweisen, dass das Arzneimittel bereits seit mindestens 30 Jahren traditionell angewendet wird. Viele Baldrianpräparate sind beispielsweise auf diese Weise registriert.
  • Die meisten Nahrungsergänzungsmittel sind keine "echten" Arzneimittel. Beispielsweise sind fast alle Vitaminpräparate "Lebensmittel", auch dann, wenn man sie in der Apotheke kaufen kann. Sie unterliegen keiner Zulassungspflicht, müssen aber beim Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) registriert werden. Eine therapeutische Wirkung dürfen sie nicht haben. Auch dürfen sie nicht mit einer angeblichen Heilwirkung beworben werden.
  • Bei manchen Produkten zur äußerlichen Anwendung, etwa Salben oder Badezusätzen, ist für Verbraucher und Patienten ebenfalls nicht auf den ersten Blick zu erkennen, ob es sich um ein Arzneimittel oder ein kosmetisches Mittel handelt. Auch kosmetische Mittel sind nicht zulassungspflichtig und dürfen nicht mit einer Heilwirkung beworben werden. Die Hersteller müssen jedoch garantieren, dass ihre Produkte unbedenklich sind. Nur bestimmte Inhalts- und Zusatzstoffe sind laut Kosmetikverordnung zulassungspflichtig, darunter Konservierungsstoffe, Farbstoffe oder UV-Filter. Weitere Informationen finden sich auf den Internetseiten des Bundesinstitutes für Risikobewertung (BfR, www.bfr.bund.de), unter Produktsicherheit, Stichwort "Kosmetische Mittel".

Rechtliche Basis: Gesetze, Verordnungen und zuständige Behörden

Klinische Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten unterliegen in Deutschland unter anderem dem Arzneimittelgesetz (AMG) und dem Medizinproduktegesetz (MPG).

Zuständige Behörden:

  • Klinische Prüfungen neuer Arzneimittel und Medizinprodukte müssen durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) genehmigt werden.
  • Für Impfstoffe, Blutprodukte, Knochenmarkzubereitungen, Gentransfer-Arzneimittel, Zelltherapeutika und gentechnisch hergestellte Blutbestandteile ist das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zuständig. Schwerwiegende Nebenwirkungen oder Komplikationen während einer klinischen Prüfung müssen die Studienleiter den Behörden umgehend melden.
  • Die europäische Arzneimittelagentur (EMA, European Medicines Agency) kommt erst ins Spiel, wenn die klinische Prüfphase abgeschlossen ist und es um die Zulassung von Krebsmedikamenten geht. Diese werden nicht mehr national, sondern innerhalb der EU von der Europäischen Kommission für alle Länder zugelassen.

Ethik-Kommission: Zustimmung nötig

Ohne Zustimmung einer Ethik-Kommission ist in Deutschland keine klinische Forschung am Menschen möglich. Die regional zuständige Ethik-Kommission prüft,

  • ob eine Studie juristisch vertretbar ist und
  • ob der Studienbetreiber gewährleisten kann, dass er den teilnehmenden Patienten nicht schadet.

Auch ethische und soziale Gesichtspunkte spielen eine Rolle.

Zu jeder medizinischen Fakultät und Landesärztekammer gehört heute eine eigene Ethik-Kommission. Sie setzt sich aus Medizinern und Juristen zusammen, aber auch Theologen oder Sozialwissenschaftler sind vertreten.

Zum Wohl der Patienten: Helsinki-Deklaration und "Gute klinische Praxis"

Helsinki-Deklaration: Nationale und internationale Ärzteorganisationen haben sich verpflichtet, bei jeglicher Forschung immer das Wohl, die Sicherheit und die Würde des Patienten in den Vordergrund zu stellen: Ethische Aspekte der Forschung an Menschen sind seit 1964 in der sogenannten Helsinki-Deklaration der World Medical Association (WMA) berücksichtigt.

"Gute klinische Praxis" (englisch "Good Clinical Practice", GCP): Die GCP sind international anerkannte Standards, die wesentliche Kriterien und Prinzipien beinhalten, wie Forscher Studien auswerten und durchführen sollten. Dabei steht der Schutz der Patientinnen und Patienten und deren informierte Einwilligung sowie die Qualität der Studienergebnisse im Mittelpunkt. Zum anderen erleichtert sie, dass Daten national und international vergleichbar und übertragbar sind.

Krebsforschung: Rolle der Fachgesellschaften

Viele Studien, vor allem sogenannte Therapieoptimierungsstudien, werden in Deutschland unter der Koordination von Fachgesellschaften durchgeführt. Fachgesellschaften spielen auch eine wesentliche Rolle, wenn es um die Qualität von klinischen Studien geht. Die Kommission "Klinische Studien in der Onkologie" wird beispielsweise getragen von der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie und weiteren Fachorganisationen.

Eine weitere Möglichkeit zur Vernetzung in der Forschung wurde in Deutschland mit den sogenannten "Kompetenznetzen" in der Medizin geschaffen. Auf die Krebsforschung und die Verbesserung der Versorgung von Krebspatienten sind die Kompetenznetze "Lymphome" und "Leukämien bei Erwachsenen" sowie das "Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie und Hämatologie" ausgerichtet, die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung initiiert wurden.

Nach den klinischen Studien: So geht es weiter

Forscher müssen die Daten aus einer Studie sorgfältig protokollieren, dokumentieren und statistisch ausgewerten. Bei vielen Studien begutachten nicht nur die Verantwortlichen, sondern auch unbeteiligte Fachleute die Ergebnisse. Damit eine neue Therapie zugelassen werden kann, muss der Nutzen mögliche Risiken überwiegen. Als Nutzen wird bei Krebsmedikamenten nicht immer nur Heilung oder Verlängerung der rückfallfreien Zeit gewertet. Von Vorteil kann auch sein, dass eine Methode einfacher anzuwenden ist, zum Beispiel wenn Medikamente auch geschluckt werden können und nicht über eine Infusion gegeben werden müssen.

Nach erfolgreicher klinischer Prüfung reicht der Hersteller die Studienergebnisse bei einer Arzneimittelbehörde ein und beantragt die Zulassung. Für Krebsmedikamente ist die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) zuständig. Für andere Medikamente kann der Antrag auch bei einer nationalen Zulassungsbehörde gestellt werden. In Deutschland sind dies das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI).

Meldepflicht bei Nebenwirkungen

Wie sicher ein Arzneimittel ist, können die Experten in den Arzneimittelbehörden zum Zeitpunkt der Zulassung nicht abschließend beurteilen.

Studienbedingungen entsprechen nicht der Wirklichkeit:

  • Ein Arzneimittel wird an einer vergleichsweise geringen Zahl von Patienten erprobt.
  • Diese Patienten sind durch die Ein- und Ausschlusskriterien klinischer Studien besonders ausgewählt worden: Sie entsprechen in der Regel nicht den "Durchschnittspatienten" in Arztpraxen oder Kliniken.
  • Seltene oder sehr seltene unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen oder andere Risiken im Zusammenhang mit der Arzneimittelanwendung können Forscher in klinischen Studien oft nicht erkennen.

Treten nach der Zulassung unerwartet Neben- oder Wechselwirkungen auf, müssen die Arzneimittelbehörden informiert werden: Entweder durch die behandelnden Ärzte oder die Apotheker oder durch die Patientinnen und Patienten selber.

In den Arzneimittelbehörden arbeiten Fachleute, die die Risiken bewerten und Patienten, Ärzte und andere Interessierte darüber informieren. Diese Form der Arzneimittelüberwachung wird auch als "Pharmakovigilanz" bezeichnet.

Arzneimittelhersteller sind zu den sogenannten "Rote-Hand-Briefen" verpflichtet, in denen sie über Risiken und Zwischenfälle schnellstmöglich berichten. Die Informationen richten sich bevorzugt an Fachleute und sind auf den Webseiten der Arzneimittelbehörden verlinkt.

Arzneimittelfrühbewertung: Das AMNOG

Kurz nach Markteinführung eines Arzneimittels, muss der Gemeinsame Bundessausschuss (G-BA) prüfen lassen, ob das neue Medikament tatsächlich besser ist als die bisher angewandten. Fachleute sprechen vom sogenannten "Zusatznutzen". Geregelt ist das im Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes (AMNOG).

Der Beschluss des G-BA zum Zusatznutzen bildet dann die Grundlage für die Preisregelung des Arzneimittels. Unter www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/ finden Interessierte eine Übersicht der Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, für die der G-BA eine frühe Nutzenbewertung durchführt oder bereits abgeschlossen hat.

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat alle bisher durchgeführten frühen Nutzenbewertung verständlich aufbereitet unter www.gesundheitsinformation.de/fruehe-nutzenbewertung-von-arzneimitteln.2231.de.html.

Anerkennung als Standard

Bis eine neue Methode zum anerkannten Standard in der Krebsmedizin wird, kann einige Zeit vergehen. Leitlinien können solche Standards fördern. Sie werden von Fachgesellschaften herausgegeben, eine Übersicht bietet die Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) unter www.awmf.org/leitlinien.html. Dort sind auch viele Fachempfehlungen für die Krebsmedizin abgelegt. Eine besondere Rolle spielt das Leitlinienprogramm Onkologie, das von AWMF, Deutscher Krebsgesellschaft und Stiftung Deutsche Krebshilfe gemeinsam getragen wird (www.leitlinienprogramm-onkologie.de).

Ob eine neue Methode oder ein neues Arzneimittel allgemein Anerkennung findet, wird in Deutschland auch durch die Übernahme der Kosten durch die gesetzlichen Krankenkassen bestimmt: Mit den Geldern der Versicherten dürfen nur Verfahren und Arzneimittel finanziert werden, die einen nachgewiesenen Nutzen haben. Entsprechende Vorgaben erarbeitet der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA, www.g-ba.de).

Quellen und Links für Interessierte und Fachkreise