Wechselwirkungen von Immuntherapien bei Krebs

Wechselwirkungen über das Immunsystem

Immun-Checkpoint-Hemmer sind monoklonale Antikörper. Sie unterscheiden sich in ihrer Pharmakokinetik grundlegend von klassischen Arzneimitteln. Anstatt über Leberenzyme verstoffwechselt zu werden, werden sie überwiegend proteolytisch zu Peptiden und Aminosäuren abgebaut. Klassische, enzym- oder transportervermittelte pharmakokinetische Wechselwirkungen spielen daher eine untergeordnete Rolle. Deutlich relevanter sind Interaktionen, die das Immunsystem selbst beeinflussen.

Direkte Immunsuppression: Glukokortikoide greifen unmittelbar in die Immunantwort ein. Sie hemmen unter anderem die Aktivierung von T-Zellen, also genau der Zellen, deren Angriff auf den Tumor Checkpoint-Hemmer verstärken sollen. Dadurch kann die Wirkung der Immuntherapie abgeschwächt werden.²

Einfluss auf das Darmmikrobiom: Das Darmmikrobiom nimmt entscheidend Einfluss auf die Immunantwort. Studien zeigen, dass die Darmbakterien über mikrobielle Stoffwechselprodukte oder Bestandteile lokale und systemische Immunreaktionen beeinflussen können. Kommt es etwa durch Antibiotika oder andere Medikamente zu einer Dysbiose im Darm, kann sich das negativ auf die Immunantwort auswirken.^3,4 

Viele offene Fragen: Auch Medikamente, denen man ursprünglich keine immunologischen Wirkungen zugeschrieben hat, scheinen einen Einfluss auf die Immunantwort zu haben. Paracetamol ist eines der Medikamente, die in diesem Zusammenhang in letzter Zeit in den Fokus der Forschung gerückt sind. 

Immunsuppression durch Glukokortikoide

Zu den Medikamenten mit direktem Einfluss auf das Immunsystem zählen Glukokortikoide. Sie binden am Glukokortikoid-Rezeptor und verändern die Genexpression zahlreicher Immunzellen. In therapeutischen Dosen hemmen sie insbesondere die Aktivierung von T-Zellen und Makrophagen sowie die Bildung und Wirkung proinflammatorischer Zytokine. Dadurch wirken Glukokortikoide vor allem immunsuppressiv und antiinflammatorisch. Immun-Checkpoint-Hemmer ermöglichen aktivierten T-Zellen, die Tumorzellen effektiver zu erkennen und anzugreifen. Hemmen Glukokortikoide die T-Zell-Aktivierung, kann das die Wirkung der Immun-Checkpoint-Hemmer schwächen.²

Besonders relevant ist die Gabe vor oder zu Beginn der Immun-Checkpoint-Hemmer-Therapie. Beobachtungsstudien und Metaanalysen zeigen bei Patientinnen und Patienten mit Baseline-Glukokortikoiden häufig niedrigere Ansprechraten der Immuntherapien. Auch das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben sind oft kürzer. In den meisten Studien galt dafür eine Dosis von mindestens 10 mg/Tag Prednisolon-Äquivalent als Schwelle. Ob die Steroide selbst ursächlich für das schlechtere Outcome sind, lässt sich dabei nicht immer eindeutig beurteilen. Bei einer palliativen Gabe von Glukokortikoiden zeigte sich öfter ein ungünstigerer Verlauf der Immuntherapie. Gründe für die palliative Steroidgabe waren beispielsweise Symptome durch Hirnmetastasen, Dyspnoe oder Fatigue. Erfolgte die Gabe hingegen aus nicht-palliativen Gründen, etwa bei COPD oder als Prämedikation vor einer Operation, war kein schlechteres Behandlungsergebnis zu beobachten.^5,6

Dysbiose durch Antibiotika

Antibiotika zählen zu den stärksten Einflussfaktoren auf das Darmmikrobiom, da sie die bakterielle Vielfalt reduzieren und eine ausgeprägte Dysbiose verursachen können. Mehrere systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen deuten darauf hin, dass eine Antibiotikatherapie – insbesondere kurz vor oder zu Beginn einer Immun-Checkpoint-Hemmer-Behandlung – mit einem schlechteren Therapieansprechen und einer ungünstigeren Prognose assoziiert ist. ^3,7

Im Rahmen einer Krebserkrankung werden Antibiotika häufig verschrieben: etwa bei Haut- oder Weichgewebeinfektionen, postoperativen Wundinfektionen oder Atemwegs- und Harnwegsinfekten. Dabei reicht das Wirkspektrum von Breitband- bis Schmalspektrum-Antibiotika. Wie stark die einzelnen antibiotischen Substanzen das Mikrobiom beeinflussen und welchen Einfluss das jeweils auf die Immuntherapie hat, ist bislang nicht vollständig geklärt. Vermutlich spielt auch die Art des jeweiligen Immun-Checkpoint-Hemmers eine Rolle. Mehr dazu lesen Sie in unseren Fachkreise-News Krebs-Immuntherapie und das Mikrobiom (Stand 2024).

Protonenpumpenhemmer und das Darmmikrobiom

Protonenpumpenhemmer wie Pantoprazol gehören weltweit zu den am häufigsten verordneten Arzneimitteln, auch bei vielen Krebspatientinnen und -patienten. Häufig erfolgt die Verordnung prophylaktisch, um das Risiko gastrointestinaler Blutungen unter blutungsfördernden Medikamenten wie nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) zu senken. 

Protonenpumpenhemmer erhöhen den pH-Wert des Magens und wirken sich dadurch auf die Diversität des Darmmikrobioms aus. Ein basischeres Milieu begünstigt die Vermehrung pathologischer Bakterien, während physiologische Bakterienstämme zurückgedrängt werden. Dadurch können sich mikrobielle Stoffwechselprozesse ändern, die wichtig für die Regulation des Immunsystems sind. Mehrere Studien zeigten entsprechend, dass die Anwendung von Protonenpumpenhemmern während einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Hemmern mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine Krankheitsprogression sowie einem erhöhten Sterberisiko assoziiert war.⁸ 

Paracetamol könnte die Immunantwort beeinflussen

In der Behandlung von Tumorschmerzen gehört Paracetamol neben den nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) zu den am häufigsten eingesetzten nichtopioiden Analgetika. Das Schmerzmittel ist in den vergangenen Jahren zunehmend in den Fokus der Forschung gerückt, da mehrere Studien auf eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Hemmern bei gleichzeitiger Paracetamol-Einnahme hinweisen.^9,10 

Als potenzieller Mechanismus wird eine immunmodulatorische Wirkung von Paracetamol diskutiert. Die zugrunde liegenden biologischen Prozesse sind aber noch nicht vollständig verstanden.^9,10

Die klinische Evidenz der möglichen Interaktion ist bislang nicht eindeutig. Zwar beschreiben mehrere Beobachtungsstudien einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Paracetamol und ungünstigeren Therapieergebnissen unter einer Immun-Checkpoint-Hemmer-Behandlung, eine Kausalität konnte bisher jedoch nicht eindeutig belegt werden. Zudem ist nicht auszuschließen, dass die beobachteten Effekte zumindest teilweise durch Störfaktoren erklärt werden. So benötigen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung häufiger Paracetamol und haben unabhängig davon oft eine schlechtere Prognose.¹¹

Welche Konsequenzen ergeben sich für die Praxis?

Viele Krebspatientinnen und Krebspatienten haben während ihrer Tumorbehandlung Begleitbeschwerden und weitere Erkrankungen. 

• Bei schweren bakteriellen Infektionen ist eine rasche und geeignete antibiotische Therapie entscheidend und kann lebensrettend sein.
• Paracetamol zur Schmerztherapie und Protonenpumpenhemmer zur Vorbeugung von Magen-Darm-Blutungen sind oft unverzichtbar.
• Glukokortikoide können notwendig werden, um schwere immunvermittelte Nebenwirkungen zu behandeln und die Immuntherapie dann fortführen zu können.

Ein genereller Verzicht auf Antibiotika, Protonenpumpenhemmer, Glukokortikoide und Paracetamol ist in der Praxis daher nicht möglich. Entscheidend ist, Nutzen und Risiken der begleitenden Arzneimittel individuell abzuwägen. Besonders langfristige oder vorbeugende Verordnungen sollten kritisch hinterfragt werden. Nicht zuletzt ist eine entsprechende Aufklärung der Betroffenen insbesondere im Hinblick auf freiverkäufliche Medikamente wie Paracetamol wichtig.