Seit Einführung des ersten Tyrosinkinasehemmers in die Therapie der CML leben die Betroffenen immer länger: Statistisch hat sich die Lebenserwartung von Patientinnen und Patienten mit CML mehr und mehr der der Normalbevölkerung angeglichen. Neue zielgerichtete Medikamente führen immer früher zu tiefen Remissionen und machen Absetzversuche möglich. Mit Asciminib ist jetzt das erste Medikament einer neuen Wirkstoffgruppe auch für die Ersttherapie der CML in chronischer Phase zugelassen. Aufgrund des neuartigen Wirkmechanismus versprechen diese Substanzen neben einer guten Wirksamkeit eine größere Spezifität und bessere Verträglichkeit.
Molekularer Treiber
Die Chronische Myeloische Leukämie (CML) lässt sich auf eine erworbene Veränderung im Erbgut einer Blutstammzelle zurückführen. Der Austausch von Chromosomenabschnitten zwischen den langen Armen von Chromosom 9 und Chromosom 22 führt in der Regel zu einem verkürzten Chromosom 22, dem Philadelphia-Chromosom, benannt nach dem Ort seiner Erstbeschreibung. Durch den Austausch fusionieren Abschnitte des Abelson-Tyrosinkinase-Gens (ABL1) von Chromosom 9 mit Teilen der Breakpoint-Cluster-Region (BCR) auf Chromosom 22. Das resultierende BCR::ABL1-Fusionsgen kodiert für eine ständig aktive Tyrosinkinase, die über verschiedene Signalketten die unkontrollierte Vermehrung des Stammzellklons und das Überleben der Leukämiezellen fördert.
ATP-kompetitive Tyrosinkinasehemmer
Die Entdeckung des molekularen Treibers ebnete den Weg für eine zielgerichtete Therapie der CML. Der erste Tyrosinkinasehemmer (Tyrosinkinaseinhibitor, TKI) Imatinib führte zu bis dahin beispiellosen Therapieerfolgen und entwickelte sich schnell zu einem neuen Therapiestandard. Imatinib und die Tyrosinkinasehemmer der 2. und 3. Generation konkurrieren mit dem körpereigenen Energieträger Adenosintriphosphat (ATP) um die entsprechende Bindungsstelle der BCR::ABL1-Kinasedomäne. Indem sie die Bindungsstelle besetzen, blockieren sie die Aktivität der Tyrosinkinase: Sie unterbinden die Phosphorylierung nachgeschalteter Proteine und damit die Aktivierung von Signalwegen, die das Zellwachstum fördern und den programmierten Zelltod (Apoptose) hemmen.
Allosterische Tyrosinkinasehemmer
Bild: © Krebsinformationsdienst, DKFZ; Grafik: Anna Diechterow, angelehnt an Hochhaus et al. 2026 (siehe Quellen), CC BY 4.0.
Asciminib ist der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse: Anders als die bisherigen Tyrosinkinasehemmer bindet Asciminib nicht an die ATP-Bindungsstelle, sondern gezielt an die Myristattasche der Kinase. Diese Bindungsstelle dient normalerweise der Selbstregulation der Kinase: Sie wird bei gesunden Zellen durch den N-terminalen Myristatrest der ABL1-Kinase besetzt, der die Kinase über eine Konformationsänderung inaktiviert. Bei der CML ist das N-terminale Ende der ABL1-Kinase jedoch durch das BCR-Fragment ersetzt. Die BCR::ABL1-Kinase kann sich daher nicht mehr auf diesem Weg selbst hemmen und bleibt dauerhaft aktiv.
STAMP-Inhibitoren (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) wie Asciminib übernehmen gewissermaßen die Funktion des fehlenden Myristatrests: Sie binden an die Myristattasche und ahmen den ursprünglichen Regulationsmechanismus nach (allosterische Hemmung). Sie ermöglichen so eine spezifischere und nebenwirkungsärmere Therapie der CML als die bisher verfügbaren ATP-kompetitiven TKI, die unspezifisch auch an ATP-Bindestellen anderer Kinasen binden.
Therapieziele im Wandel
Mit Einführung der Tyrosinkinasehemmer (TKI) haben sich die Therapieziele geändert: Während das wichtigste Ziel der CML-Behandlung zunächst darin bestand, das Überleben der Erkrankten zu verlängern, werden eine gute Lebensqualität und die Möglichkeit einer behandlungsfreien Remission (Treatment-free Remission, TFR) insbesondere für jüngere Patientinnen und Patienten immer wichtiger. Die lebenslange Therapie mit TKI ist eben unter Umständen auch mit Nebenwirkungen und einer eingeschränkten Lebensqualität verbunden.
Behandlungsfreie Zeit
Absetzstudien haben gezeigt, dass eine dauerhafte Therapiepause bei einer CML in chronischer Phase unter eng definierten Voraussetzungen grundsätzlich möglich ist. Bei etwa der Hälfte aller Patienten und Patientinnen sind die Voraussetzungen für einen Absetzversuch im Therapieverlauf erfüllt. Ein Absetzversuch sollte jedoch nur nach mehrjähriger TKI-Therapie, einer tiefen molekularen Remission über mehr als zwei Jahre und unter engmaschigen molekulargenetischen BCR::ABL1-Verlaufskontrollen in einem dafür qualifizierten und zertifizierten molekulargenetischen Labor unternommen werden. Etwa die Hälfte dieser Patientinnen und Patienten kann die Medikamente dauerhaft absetzen.
Tiefe Molekulare Remission
Um das molekulare Ansprechen zu beurteilen, wird die Menge der BCR::ABL1-mRNA (BCR::ABL1-Transkripte) im Verhältnis zu den Transkripten eines Kontrollgens (meist ABL1) in einer Blutprobe bestimmt. Das Ergebnis wird dann nach dem internationalen Vergleichsstandard (International Scale, IS) angegeben. Die Remissionstiefe wird damit auf einen standardisierten Ausgangswert bezogen.
Eine tiefe molekulare Remission (Deep Molecular Remission, DMR) ist erreicht, wenn die Menge der BCR::ABL1-Transkripte im Verhältnis zu den Transskripten des Kontrollgens höchstens 0,01 % beträgt (Reduktion um mindestes 4-log-Stufen gegenüber dem standardisiertem Ausgangswert).
- MR4: BCR::ABL1-Transkripte (IS) ≤ 0,01 %
(mindestens 10.000 ABL1-Kontrolltranskripte; Reduktion um 4 log-Stufen) - MR4,5: BCR::ABL1-Transskripte (IS) ≤ 0,0032 %
(mindestens 32.000 ABL1-Kontrolltranskripte; Reduktion um 4,5 log-Stufen) - MR5: BCR::ABL1-Transkripte (IS) ≤ 0,001 %
(mindestens 100.000 ABL1-Kontrolltranskripte; Reduktion um 5 log-Stufen)
Individuelle Auswahl der Erstlinientherapie
Onkopedia-Leitlinie CML
Einen Überblick über die empfohlene Diagnostik und Therapie bei Chronischer Myeloischer Leukämie bietet unter anderem die Onkopedia-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO): https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@guideline/html/index.html (Stand 11/2025).
Seit Ende 2025 stehen mit Asciminib insgesamt fünf Tyrosinkinasehemmer (TKI) für die Ersttherapie der CML in chronischer Phase zur Verfügung. Studien zeigen, dass eine tiefe und langanhaltende Remission (Deep Molecular Remission, DMR) die Chancen auf einen erfolgreichen Absetzversuch erhöht. Da TKI der 2. Generation und Asciminib im Vergleich zu Imatinib häufiger und schneller zu tiefen Remissionen führen, eignen sie sich insbesondere für jüngere Patienten, die eine behandlungsfreie Remission (TFR) anstreben. Bei älteren Patienten ohne besondere Risiken ist Imatinib wegen seines günstigen Nebenwirkungs- und Sicherheitsprofils unverändert eine gute Wahl. Auch Begleiterkrankungen beeinflussen die Wahl des TKI, da sich die Wirkstoffe in ihrem Nebenwirkungsprofil unterscheiden. So sollte beispielsweise
- Bosutinib möglichst nicht bei gastrointestinalen Erkrankungen, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen,
- Dasatinib nicht bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder pulmonaler Hypertonie und
- Nilotinib nicht bei Diabetes mellitus, kardiovaskulären Vorerkrankungen oder einer Pankreatitis in der Vorgeschichte eingesetzt werden.
Fazit
Zielgerichtete Medikamente haben die statistische Lebenserwartung bei CML deutlich verbessert. Für die Therapie bei neu diagnostizierter CML sind inzwischen fünf verschiedene Tyrosinkinasehemmer zugelassen. Welches Medikament gewählt wird, hängt unter anderem vom Alter, der körperlichen Verfassung, dem Risiko für einen Krankheitsprogress, Begleiterkrankungen und persönlichen Wünschen ab. Insbesondere für jüngere Patientinnen und Patienten wird die Möglichkeit einer dauerhaften Therapieunterbrechung immer wichtiger, um Langzeitnebenwirkungen zu verringern und die Lebensqualität zu verbessern.
Zum Weiterlesen: Verwendete Quellen und vertiefende Informationen
Übersichtsarbeiten und Fachveröffentlichungen
Apperley JF, Milojkovic D, Cross NCP, Hjorth-Hansen H, Hochhaus A, Kantarjian H, Lipton JH, Malhotra H, Niederwieser D, Radich J et al. 2025 European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2025 Aug;39(8):1797-1813. doi: 10.1038/s41375-025-02664-w.
Haddad FG, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: incorporation of recent advances into current treatment algorithms. Blood Cancer J. 2026 May 28;16(1):123. doi: 10.1038/s41408-026-01527-6.
Hochhaus A, Talpaz M, Saglio G, Cortes JE, Hughes T, Apperley J, Hantschel O, Rea D, Schuld P, Kantarjian H. From fatal disease to functional cure: 25 years of tyrosine kinase inhibition in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2026 Jun;40(6):1092-1110. doi: 10.1038/s41375-026-02984-5.
Hantschel, O., Ottmann, O.G. Allosterische Kinaseinhibitoren. Onkologe. 2017. 23:626–631. doi: 10.1007/s00761-017-0244-4.
Hochhaus A, Wang J, Kim DW, Kim DDH, Mayer J, Goh YT, le Coutre P, Takahashi N, Kim I, Etienne G et al., ASC4FIRST Investigators. Asciminib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2024 Sep 12;391(10):885-898. doi: 10.1056/NEJMoa2400858.
Jain AG, Dalgetty M, Cortes JE. Is there a best frontline therapy in chronic myeloid leukemia? Haematologica. 2026 Jul 1;111(7):2216-2226. doi: 10.3324/haematol.2025.287813.
Stempel JM, Shallis RM, Wong R, Podoltsev NA. Challenges in management of older patients with chronic myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2024 Sep;65(9):1219-1232. doi: 10.1080/10428194.2024.2342559.
Leitlinien
Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO): Chronisch Myeloische Leukämie. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@guideline/html/index.html (Stand 11/2025, Zugriff 20.08.2026).
Leitlinienempfehlungen des europäischen Netzwerks European LeukemiaNet:
Apperley JF, Milojkovic D, Cross NCP, Hjorth-Hansen H, Hochhaus A, Kantarjian H, Lipton JH, Malhotra H, Niederwieser D, Radich Jet al. 2025 European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2025 Aug;39(8):1797-1813. doi: 10.1038/s41375-025-02664-w. Epub 2025 Jul 11. PMID: 40646132; PMCID: PMC12310532.
Cross NCP, Ernst T, Branford S, Cayuela JM, Deininger M, Fabarius A, Kim DDH, Machova Polakova K, Radich JP, Hehlmann R et al. European LeukemiaNet laboratory recommendations for the diagnosis and management of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2023 Nov;37(11):2150-2167. doi: 10.1038/s41375-023-02048-y.
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