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Collage: Mann im Labor und DNA, Foto: Philip Benjamin/NCT Heidelberg © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum

Krebsentstehung

Wie aus gesunden Zellen Tumorzellen werden

Was genau die erste Zelle zur Krebszelle gemacht hat, lässt sich bei Patienten im Nachhinein praktisch nie feststellen. Krebs entsteht in mehreren Schritten. Verschiedene Eigenschaften gesunder Zellen gehen verloren, andere Eigenschaften kommen neu hinzu. Fortschritte in der Molekularbiologie haben in den letzten Jahren viele neue Erkenntnisse über die Entstehung von Krebs erbracht. Dieser Text des Krebsinformationsdienstes soll Interessierten und insbesondere Krebspatienten und ihren Angehörigen einen ersten Überblick geben, wie Krebs nach den heutigen Modellen wahrscheinlich entsteht. Er führt eine Auswahl der gängigen und wissenschaftlich fundierten Theorien auf. Beigefügt sind Linktipps und Quellenangaben, die weitere Informationen zum Thema bieten.

Letzte Aktualisierung: 19.04.2011

Genutzte Quellen und Links

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Kurz erklärt: Wenn aus gesunden Zellen Tumorzellen werden

Ein Tumor (lateinisch Tumor = "Schwellung") ist eine anormale Vergrößerung eines Gewebes. Eine weitere, präzisere Bezeichnung ist "Neoplasie" (griechisch: Neubildung). Sie entsteht, wenn sich körpereigene Zellen eigenständig, fortschreitend und überschießend teilen. Der Begriff "Krebs" steht für bösartige, sogenannte maligne Tumoren. Diese Tumoren unterscheiden sich von gutartigen, "benignen" Geschwulsten zum Beispiel durch ihre Art zu wachsen: Maligne Zellen wachsen ungeordnet, sind oft unreif oder undifferenziert und verändern sich schnell, manchmal mit jedem Teilungsschritt - sie haben eine hohe Mutationsrate. Krebszellen dringen in umliegendes Gewebe ein, sie zerstören und verdrängen es dabei. Und sie können Absiedelungen in anderen Geweben und Organen bilden, sogenannte Metastasen.

Krebszellen sind extrem wandlungsfähig. Sie können sich durch immer neue Veränderungen in ihrem Erbmaterial in sehr kurzer Zeit an neue Bedingungen anpassen. Sie können Gene wieder "anschalten", die zum Beispiel in der Embryonalentwicklung wichtig sind,  für gesunde, "erwachsene" Zellen aber längst stillgelegt wurden. Tumorgewebe, das aus Zellen eines bestimmten Organs entstanden ist, kann genetische Programme nutzen, die eigentlich nur in ganz anderen Organen oder Gewebetypen aktiv sein sollten. Ein Beispiel ist die Metastasierung. Damit Krebszellen streuen können, müssen sie verschiedene Eigenschaften von gesunden Zellen verlieren und andere hinzugewinnen. Hierbei nutzen Krebszellen zum Beispiel das "Lymphozyten-Wanderprogramm", sie nehmen Eigenschaften wandernder weißer Blutkörperchen an. So können sie sich, getarnt als  wichtige Immunzellen, unbemerkt in den Lymphbahnen fortbewegen und in andere Gewebe eindringen. Wie wandlungsfähig Krebszellen sind, zeigt auch die Schnelligkeit, mit der Krebszellen gegenüber einer Chemotherapie resistent werden können, und dann nicht mehr auf die Behandlung ansprechen.

Krebsauslöser

Substanzen, die Krebs auslösen können, werden als Kanzerogene bezeichnet. Karzinogene sind Stoffe, die Karzinome verursachen, die häufigste, aber nicht die einzige Krebsform. Beide Begriffe werden heute aber meist synonym verwendet.

Solche Stoffe verursachen Schäden an der Erbsubstanz. Diese Veränderungen bezeichnet man als Mutationen. Substanzen, die Mutationen auslösen, nennt man auch Mutagene. Die Endung "-gen" bedeutet in diesem Zusammenhang "verursachend", "bewirkend". Mutagene verursachen also Mutationen, Kanzerorgene verursachen Krebs. Faktoren, die eine wichtige Rolle in der Entstehung von Krebs spielen können, hat der Krebsinformationsdienst unter der Rubrik "Risikofaktoren" zusammengestellt.

Früher ging man davon aus, dass Krebs prinzipiell in drei Stufen entsteht: Risikofaktor -> Schädigung am Erbmaterial -> Krebsentstehung. Heute weiß man, dass der Ablauf komplexer ist. Wissenschaftler sprechen inzwischen von einem "Mehrstufen-Modell der Krebsentstehung".

  • Neben äußeren Risikofaktoren spielt die genetische Grundausstattung jedes einzelnen Menschen eine Rolle. Unterschiede führen auch zu einer von Mensch zu Mensch unterschiedlich hohen Anfälligkeit gegenüber Störungen der Zellteilung.
  • Bei Zellteilungen und vielen anderen an Wachstum und Regeneration beteiligten Vorgängen kann es zu Fehlern in der Erbinformation kommen, ohne dass erkennbare äußere Risikofaktoren einwirken.

Die "genetische Instabilität" ist ein Konzept, das auf diesen Beobachtungen aufbaut. Je instabiler eine Zelle wird, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie zur Tumorzelle wird.

  • Fehler beim Ablesen von Erbinformation können nicht nur an der Erbinformation selbst, sondern auch an ihrer "Verpackung" auftreten und die Krebsentstehung begünstigen, ohne dass die Gene selbst geschädigt sind.

Damit befasst sich heute die "Epigenetik".

Begriffe: Zelle, DNA, Chromosom

Aufbau der DNA © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum
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Aufbau der DNA, © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum

Die Zelle ist die kleinste strukturell sichtbare Einheit des Körpers. Zellen sind verschieden, je nachdem, wo sie sich im Körper befinden: Nervenzellen, Muskelzellen oder zum Beispiel Hautzellen haben sich jeweils auf eigene Aufgaben spezialisiert. Gemeinsam ist ihnen, dass sie in der Lage sind, Nährstoffe aufzunehmen und die Energie daraus für sich nutzbar zu machen. Außerdem erneuern sich die Zellen im Körper ständig: Sie teilen sich, wodurch zwei neue Tochterzellen entstehen. Alte Zellen sterben und werden vom Körper nach einem festgelegten Ablauf abgebaut.

Aussehen und Aufgaben der einzelnen Zellen werden von der Struktur und Funktion ihrer elementaren Bausteine bestimmt: von den beiden Nukleinsäuren DNA (= deoxyribonucleic acid, deutsch DNS=Desoxyribonukleinsäure) und RNA (Ribonukleinsäure) sowie den Eiweißen (Proteinen).

Die DNA liegt im Zellkern aufgerollt zu sogenannten Chromosomen vor (siehe Abbildung). Die einzelnen Abschnitte auf der DNA mit genetischer Information bezeichnen Fachleute als Gene. Diese erblichen Merkmale enthalten vor allem die Baupläne aller Proteine. Die Erbinformation wird aus dem Zellkern über RNA-Moleküle ins Zellplasma transportiert. Dort findet mit dieser "Vorlage" die Produktion von Proteinen statt, die fast alle Strukturen des Körpers bilden, aber zum Beispiel in Form von Enzymen oder Hormonen auch an allen Stoffwechselvorgängen beteiligt sind.

Bei jeder Zellteilung werden die Erbanlagen verdoppelt und an die beiden entstehenden Tochterzellen vererbt. In Körperzellen, die Fachleute auch als somatische Zellen bezeichnen, liegt die Erbinformation doppelt vor. Somatisch kommt aus dem Griechischen und bedeutet "den Körper betreffend". Im Gegensatz zu Keimzellen ist bei diesen Zellen jedes Chromosom zweimal vorhanden. Gameten oder Keimzellen - Eizellen und Spermien - haben jeweils nur eine Kopie der Erbinformation.

Kennzeichen von Krebs: Was unterscheidet Tumorzellen von gesunden Zellen?

Krebszellen entstehen aus gesunden Zellen. Es gibt aber einige wesentliche Unterschiede zwischen normalen, gesunden Zellen und Krebszellen. Diese Eigenschaften haben die Krebszellen durch Mutationen erworben, so das Modell der beiden Wissenschaftler Douglas Hanahan und Robert A. Weinberg aus dem Jahr 2000:

  • Unabhängigkeit von Wachstumssignalen: Um sich teilen zu können, benötigen gesunde Zellen von außen einwirkende (externe) Signale durch regulierende Wachstumsfaktoren. Krebszellen benötigen diese Signale nicht mehr. Sie können sich auch ohne solche Wachstumsfaktoren teilen.
  • Unempfindlichkeit gegenüber Signalen, die das Wachstum hemmen oder den Zelltod bewirken: Gesunde Zellen reagieren außerdem auf wachstumshemmende Signale. Dadurch wird das Gleichgewicht zwischen neugebildeten und abgestorbenen Zellen im Gewebe erhalten. Diese Eigenschaft ist bei Krebszellen nicht mehr vorhanden.
  • Unbegrenztes Wachstumspotenzial: Gesunde Zellen besitzen einen unabhängigen "Zähler", der die Anzahl der Zellteilungen begrenzt. Bei jeder Zellteilung verkürzen sich die Enden der Chromosomen (die sogenannten Telomere). Sind die Telomere zu kurz, teilen sich die Zellen nicht mehr. Bei Krebszellen funktioniert dieser Mechanismus nicht mehr.
  • Mangelnde Fähigkeit zum "programmierten Zelltod" (Apoptose): Normale Zellen sind fähig, "Selbstmord" zu begehen, wenn sie Schäden aufweisen. Krebszellen reagieren jedoch oftmals nicht mehr auf die Signale, die diesen programmierten Zelltod einleiten sollen.
  • Versorgung mit Blut durch Ausbilden neuer Blutgefäße (Angiogenese): Bildet sich aus einer wachsenden Zahl neuer Zellen ein zusammenhängendes Gewebe, wird das weitere Wachstum von der Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen über Blutgefäße abhängig. Normalerweise ist die Menge und Verteilung der Blutgefäße bei Erwachsenen weitgehend konstant. Tumorzellen können die Bildung von neuen Blutgefäßen anregen, um sich selbst ausreichend zu versorgen.
  • Invasion und Metastasenbildung: In der Regel haben Zellen einen festen Standort im Körper und gehen nicht auf Wanderschaft (eine Ausnahme bilden zum Beispiel Lymphozyten und andere Blutzellen). Tumorzellen können jedoch in andere Gewebe einwachsen oder sich im Körper fortbewegen - sie metastasieren.

Einteilung von Tumoren

Mediziner teilen Tumoren nach den Geweben ein, denen sie ursprünglich entstammen.

  • Sogenannte "Karzinome" stammen von Gewebe, das die inneren und äußeren Oberflächen im Körper bedeckt. Zu diesem Gewebe, das auch Epithel (Mehrzahl: Epithelien) genannt wird, gehört das Deckgewebe der Haut und der Schleimhaut sowie des Drüsengewebes. Ein aus den Deckschichten eines Drüsengewebes entstandener Tumor heißt Adenokarzinom.
  • "Sarkome" entstehen im Binde- oder Stützgewebe und betreffen zum Beispiel Fettgewebe, Muskeln, Sehnen oder Knochen.
  • Embryonale Tumoren, die während der Gewebe- oder Organentwicklung entstehen, heißen "Blastome".

Karzinome, Sarkome und auch Blastome werden als "solide" Tumoren bezeichnet, weil sie zumindest anfangs einen festen Gewebeverband und eine deutliche Begrenzung haben. Im Gegensatz dazu breiten sich bösartige Erkrankungen des blutbildenden oder des lymphatischen Systems (Leukämien und Lymphome) von Anfang an im ganzen Körper aus.

  • Fachleute bezeichnen sie daher auch als "Systemerkrankungen" beziehungsweise "systemische Erkrankungen" (systemisch = den gesamten Körper betreffend).

Modelle der Krebsentstehung: Viele Schritte sind notwendig

Bis aus gesunden Zellen Tumorzellen werden, vergehen oftmals viele Jahre bis Jahrzehnte. Zwei Modelle, die diese langjährige Entwicklung beschreiben, sind von besonderer Bedeutung:

  • Das "klonale Evolutionsmodell" oder stochastische Modell lehnt sich an Darwins Evolutionstheorie an: In einer Zelle entsteht eine zufällige Veränderung des Erbmaterials, die dieser ein schnelleres Wachstum oder einen anderen "Überlebensvorteil" ermöglicht. Durch ein zweites zufälliges Ereignis erlangt eine von dieser Zelle abstammende Tochterzelle erneut einen Vorteil und so weiter, bis ein Tumor entsteht, dessen Eigenschaften sich deutlich von denen des Ausgangsgewebes unterscheiden. Dieses Modell besagt, dass das Fortschreiten des Tumorwachstums und die Bildung von Metastasen praktisch von jeder Zelle des Tumors ausgehen können.
  • Besonderes Interesse hat in den letzten Jahren das "Modell der Tumorstammzelle" erhalten. Es besagt, dass Tumoren durch schrittweise Veränderungen von körpereigenen Stammzellen entstehen, die normalerweise für die Erneuerung aller Gewebe sorgen. Nach diesem Modell sind es nur einige wenige so entstandene Tumorstammzellen, die einen Tumor unterhalten oder in der Lage sind, Metastasen zu bilden. Ihre Zellteilungsrate wäre demnach dafür verantwortlich, mit welcher Wahrscheinlichkeit zufällige Fehler zu Krebs führen.

Diese beiden Modelle widersprechen sich nicht unbedingt. Auch Zellen, die aus solchen Tumorstammzellen hervorgehen, können sich nach den Prinzipien der klonalen Evolution vermehren, weil sie Vorteile gegenüber anderen Tumorstammzellen und deren Klonen entwickelt haben.

Genetische Instabilität: Krebszellen verändern sich schnell

Krebsentstehung in der Schleimhaut © MediDesign Frank Geisler
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Krebs entsteht, wenn Zellen anfangen, sich unkontrolliert zu vermehren, aggressiv in das umliegende Gewebe einwachsen und es zerstören. Krebszellen sind in der Grafik violett. © MediDesign Frank Geisler (zum Vergrößern auf die Lupe klicken)

Bei jeder Zellteilung wird das Erbmaterial, die DNA, verdoppelt und auf die beiden Tochterzellen verteilt. Dabei kann es durchaus zu Kopierfehlern kommen, schon vorhandene Fehler werden weitergegeben und können ihrerseits zu weiteren Fehlern führen. Solche Veränderungen an der Erbsubstanz nennt man Mutationen. Sie entstehen durch Austausch, Verlust oder fehlerhaftes Hinzufügen weiterer DNA-Bausteine in die Erbsubstanz, wodurch sich die auf dem DNA-Faden gespeicherte Information verändern kann. Neben Mutationen einzelner DNA-Bausteine, sogenannter Punktmutationen, können noch eine ganze Reihe weiterer Fehler vorkommen. Abschnitte der Erbinformation können in zu vielen oder zu wenigen Kopien vorhanden sein. Auch können zum Beispiel ganze Genabschnitte verloren gehen oder an falscher Stelle wieder eingebaut werden.

Oft greift ein natürliches Sicherungssystem - in jeder Körperzelle liegt die Geninformation normalerweise doppelt vor, aus den Keimzellen von Mutter und Vater. Nicht jede Genmutation beeinflusst deshalb die auf der DNA enthaltene Information und hat Konsequenzen für den Organismus. Ist ein Teil der Erbinformation jedoch nur einfach - nicht doppelt - vorhanden, und tritt hier ein weiterer Schaden auf, gibt es keinen Ersatz.

Krebszellen oder auch ihre Vorläuferzellen weisen eine besonders hohe Mutationsrate auf - ihre Erbinformation verändert sich häufig. Diese Eigenschaft bezeichnet man als "genetische Instabilität". Die Veränderungen können sowohl durch natürlich vorkommende als auch durch von außen wirkende Faktoren ausgelöst werden. Die allermeisten dieser Schäden führen zum Zelltod, doch nicht alle Zellen sterben ab. In ihnen häufen sich dann genetische Schäden an, die  - nicht einzeln, sondern in ihrem Zusammenwirken - zu Krebs führen können.

Kritisch wird es vor allem dann, wenn Gene betroffen sind, die das Zellwachstum kontrollieren oder für den programmierten Zelltod verantwortlich sind. In diesem Fall kann die Zellteilung außer Kontrolle geraten. Alte oder krankhaft veränderte Zellen werden nicht mehr gezielt abgetötet und beginnen, ungehindert zu wachsen. Gesunde Zellen besitzen zahlreiche Reparaturmechanismen, um solche Fehler zu begrenzen. Allerdings können Mutationen auch das Reparatursystem der Zelle selbst lahmlegen, sodass Schäden der DNA nicht mehr behoben, sondern an die Tochterzellen weitergegeben werden.

Mutationen können ein Gen selbst betreffen, aber auch seinen "Schalter", den sogenannten Promotor. Dieser Abschnitt der Erbinformation sorgt dafür, dass die DNA nur bei Kontakt mit bestimmten Proteinen - den Transkriptionsfaktoren - kopiert wird. Mutationen am Promotor verändern die Regulation der Genexpression - also die Häufigkeit, mit der das entsprechende Gen abgelesen wird. Proto-Onkogene sind Gene, durch deren Veränderung die Krebsentstehung begünstigt wird. Sie können aktiviert werden, wenn ihr Schalter direkt von einer Mutation betroffen ist oder wenn Tumorsuppressorgene ausfallen.

Normalerweise passieren die meisten Mutationen nur in einzelnen Körperzellen, in einzelnen Geweben oder Organen, und sie entstehen erst im Lauf des Lebens. Andere Gewebe sind nicht verändert. Mutieren Gene dagegen in Keimzellen, also Eizellen oder Spermien, werden diese veränderten Eigenschaften von ihrem Träger sogar vererbt: Diese Mutationen sind in allen Zellen seiner Nachkommen vorhanden. Damit erben Betroffene auch ein hohes Risiko, im Laufe ihres Lebens an einem Tumor zu erkranken.

Neue Erkenntnisse über diese komplexen Vorgänge haben Wissenschaftler in den letzten Jahren aus der Untersuchung sogenannter "Mikrosatelliten-Instabilitäten" gewonnen: Mikrosatelliten sind lange DNA-Stücke mit sich wiederholenden Sequenzen, die anscheinend nicht viele Informationen tragen. Treten in diesen Sequenzen typische Fehler auf, die immer wieder beim Kopieren der DNA passieren, sind sie hier besonders leicht zu erkennen. Sehr viele Fehler deuten darauf hin, dass körpereigene Reparaturmechanismen gestört sind.

Epigenetik: Warum sich nicht immer die Gene verändern müssen

Die Erbsubstanz DNA liegt in der Zelle nicht einfach als langer Faden vor. Sie ist um spezielle Eiweißmoleküle, die "Histone", gewickelt. Diese aufgewickelten Strukturen nennt man auch "Nukleosomen". Die Nukleosomen sind wiederum aneinander gereiht und ergeben so ein Perlenketten-ähnliches Bild (Abbildung). Dabei ist das Erbmaterial aber nicht gleichmäßig dicht gerollt: Wird in der Zelle eine Protein-"Bauanleitung" benötigt, etwa weil der Stoffwechsel Bedarf an einem bestimmten Enzym meldet, so müssen die entsprechenden Gene auch zugänglich sein. DNA-Abschnitte mit Genen, die abgelesen werden, sind deshalb nur locker aufgewickelt, die Abschnitte mit ruhenden Genen dagegen dicht zusammengepackt. Bei gesunden, ausgereiften Zellen ist ein großer Teil der Erbinformation überhaupt stillgelegt: Eine Hautzelle produziert andere Proteine als eine Leberzelle, auch wenn beide über die gleiche genetische Gesamtinformation verfügen.

Verantwortlich für die Lesbarkeit oder Nicht-Lesbarkeit der genetischen Information sind chemische Markierungen. Sie kommen etwa durch Anbindung sogenannter Methylgruppen an die DNA und ihre "Verpackung" zustande, durch "Methylierung". Ein beeindruckendes Beispiel, wie es trotz identischer DNA-Sequenz zu unterschiedlichen Entwicklungen kommen kann, bietet die Honigbiene: Bienenkönigin und Arbeiterin teilen die gleiche Erbinformation, trotz aller äußeren Unterschiede.

Zur Krebsentstehung kann eine zu starke Methylierung eines Supressorgens beitragen, auch wenn das Gen selbst nicht verändert ist: Durch diese "Hypermethylierung" kann es seine Funktion nicht mehr ausreichend entfalten - die Erbinformation ist regelrecht "verklebt" und daher nicht zugänglich. Die Wissenschaft, die sich mit dieser übergeordneten Struktur der Gene beschäftigt, nennt sich  Epigenetik (epi = griechisch für "über"). Auf allen Ebenen der Struktur, Verpackung und Anordnung des genetischen Materials kann es zu Störungen kommen, und alle diese Störungen können zur Entstehung von Krebs beitragen. Je länger ein Mensch lebt, desto wahrscheinlicher ist das Auftreten von Fehlern. Viele bleiben ohne Konsequenzen, weil die betroffenen Zellen absterben. Schafft es eine Zelle jedoch, sich trotzdem weiter zu teilen, kann aus Fehlern an und in der Erbsubstanz Krebs entstehen.

Tumorstammzellen: Stetiger Nachschub an Krebszellen

Nicht alle Zellen innerhalb eines Tumors sind gleich. Bei vielen Tumoren konnten Forscher eine vergleichsweise kleine Anzahl unsterblicher Zellen mit besonderen Eigenschaften nachweisen: Mit großer Wahrscheinlichkeit liefern vor allem sie den stetigen Nachschub an Tumorzellen, der für das Wachstum einer Geschwulst verantwortlich ist. Sie geben ihre Eigenschaften an eine Vielzahl von Nachkommen weiter.

  • Für diese Zellen hat sich heute auch in der Tumorforschung der Begriff "Stammzelle" oder Tumorstammzelle etabliert.

Stammzellen kennt man auch aus gesunden Geweben. In "erwachsenen" Geweben sind die meisten Zellen auf bestimmte Aufgaben hin spezialisiert, man bezeichnet dies auch als differenziert oder ausgereift. Die Zellerneuerung geht überwiegend oder ganz von einer relativ kleinen Anzahl nicht ausdifferenzierter, also nicht vollständig entwickelter Stammzellen aus, die die Fähigkeit zu unbegrenzter Teilung und zur Differenzierung auch in verschiedene Zelltypen besitzen. Ein Beispiel sind die Blutstammzellen, aus denen sich alle Formen von Blutzellen bilden können.

Erstmals entdeckt wurden Tumorstammzellen anhand charakteristischer Proteine auf der Zelloberfläche bei Leukämien. Inzwischen konnten Forscher auch bei sehr vielen anderen Tumorarten solche Krebsstammzellen nachweisen. 

Der Theorie zufolge stammen alle Tumorzellen in einer Geschwulst von vergleichsweise wenigen Tumorstammzellen ab. Es ist jedoch nicht eindeutig geklärt, wie diese Tumorstammzellen selbst entstehen: Haben sie sich aus gesunden Gewebestammzellen entwickelt? Oder können Tumorstammzellen auch aus ausdifferenzierten Zellen entstehen, die sich "rückentwickelt" und für die Tumorbildung notwendige (Stamm-)Eigenschaften wiedererlangt haben?
Letzteres konnten Wissenschaftler um Robert A. Weinberg Anfang 2011 in Zellkulturen zeigen: Aus ausgereiften Brustepithelzellen entwickelten sich wieder Zellen mit Stammzell-Eigenschaften, auch solche, die Krebsstammzellen ähnelten.

Mit dem Modell der Tumorstammzellen lassen sich viele Beobachtungen erklären, die Forscher an Krebsgewebe gemacht haben. Möglicherweise geht von diesen wenig differenzierten Zellen beispielsweise die Bildung von Metastasen aus. Auch für Rückfälle werden sie verantwortlich gemacht: Tumorstammzellen können über lange Zeit in einer Art Schlafzustand verharren.
Da Chemotherapie und Bestrahlung aber hauptsächlich auf Zellen wirken, die sich gerade teilen, sind Tumorstammzellen in dieser Phase relativ unempfindlich gegenüber diesen Behandlungen. Solche ruhenden Tumorstammzellen sind wohl mitverantwortlich, wenn ein scheinbar zerstörter Tumor nach längerer Zeit wieder zurückkehrt.
Forscher arbeiten daher an Therapien, die zuerst schlafende Tumorstammzellen "wecken" sollen, um sie anschließend mit den gängigen Therapeutika zu behandeln. Bisher stehen solche Entwicklungen noch ganz am Anfang.

Apoptose: Selbstmord auf Befehl

Wenn eine Zelle alt ist oder so geschädigt, dass sie zur Krebszelle werden könnte, muss sie sterben. Normalerweise gibt sie sogar selbst den Anstoß dazu. Der Körper verfügt über ein festgelegtes Programm: den "programmierten Zelltod", auch Apoptose genannt (vom Griechischen apoptosis = Laubfall im Herbst). Heute weiß man, dass die Apoptose über höchst komplizierte Regelwege gesteuert und kontrolliert wird.

Ohne den programmierten Zelltod kann sich ein Organismus weder entwickeln, noch kann er gesund bleiben. Während der menschlichen Embryogenese, also der ganz frühen Entwicklung im Mutterleib, sorgt Apoptose zum Beispiel dafür, dass sich die zunächst paddelförmige Handanlage in fünf Finger auftrennt - das Gewebe, das die Fingerknochen wie eine Schwimmhaut verbindet, wird gezielt abgebaut. Die wichtigste Aufgabe der Apoptose ist es insgesamt, das Gleichgewicht zwischen alten und neuen Zellen im erwachsenen Organismus zu erhalten.

"Wächter des Genoms": Wie wird die Apoptose gesteuert?

Einer der ersten Signalgeber der Apoptose, den Krebsforscher identifizierten, war das Eiweiß p53. Seine "Bauanleitung" ist im Tumorsuppressorgen TP53 gespeichert. Ist die Erbinformation einer Zelle beeinträchtigt, wird in ihrem Zellkern Protein p53 angehäuft. Diese Anreicherung stoppt die weitere Zellteilung und verhindert, dass  Zellen ihre fehlerhaften Gene weitergeben und sich vermehren. Ist der Schaden an der Erbinformation zu groß, um repariert zu werden, leitet p53 die für den Zelltod nötigen Schritte ein. Die betroffene Zelle löst sich nach einem festgelegten Programm selbst auf.

Wissenschaftler gehen heute davon aus, dass Schäden an diesem Tumorsuppressorgen einen wichtigen Schritt bei der Krebsentstehung darstellen. TP53 ist das am häufigsten mutierte Tumorgen: In 40 bis 45 von 100 Tumoren liegt es verändert vor. Experten sammeln Daten zu TP53-Mutationen in der TP53-Datenbank der Internationalen Agentur für Krebsforschung (International Agency for Research on Cancer, IARC (www-p53.iarc.fr). Aus dieser Forschung weiß man allerdings auch, wie komplex die Vorgänge sein können, die dieses Gen betreffen. Die Art und Häufigkeit der Mutationen unterscheiden sich von  Tumorart zu Tumorart, bei manchen Patienten finden sich Mutationen schon früh im Krankheitsverlauf, bei anderen treten sie erst in späten Stadien gehäuft in den Tumorzellen auf.

Bereits kurz nach der Entdeckung des Stellenwertes von p53 gab es Forscher, die aus Mutationen weitreichende Rückschlüsse für die Therapie zogen. Sie diskutierten die Einstellung jeglicher Chemotherapie bei Patienten, deren Tumoren ein gestörtes p53-Gen aufwiesen. Da die Zellen gar nicht absterben könnten, seien Zytostatika sinnlos, die Tumoren resistent gegen die Behandlung. Heute weiß man, dass diese Theorie zu Recht nicht in die Praxis umgesetzt wurde: Der Signalweg über p53 ist nur einer von mehreren zellulären Mechanismen, die die Apoptose einleiten können. In den letzten Jahren entdeckten Forscher weitere Signalwege, bei denen Proteine wie zum Beispiel p63 oder p73 eine Rolle spielen. Welchen Einfluss diese Proteine auf die Krebsentstehung haben und ob sie fehlerhafte p53 ersetzen können, wird derzeit noch diskutiert. Weitere Informationen zum Thema bietet der Text "Chemotherapie und Resistenz".

Angiogenese: Blutgefäße versorgen den Tumor

Unter Angiogenese versteht man die Ausbildung und das Wachstum von Adern. Wachsende Tumoren verfügen zunächst nicht über eine eigene Blutversorgung. Ab einem Durchmesser von etwa zwei Millimetern reichen die Blutgefäße des umliegenden gesunden Gewebes nicht mehr aus, um den Tumor optimal mit Nährstoffen und Sauerstoff zu versorgen. Sauerstoffmangel wirkt als Signal, und die Tumorzelle beginnt, verschiedene Botenstoffe zu bilden, unter anderem den "vaskulären Endothelwachstumsfaktor", abgekürzt VEGF (englisch vascular endothelial growth factor). Damit regen die Tumorzellen die Neubildung von Blutgefäßen an. Über den so gewonnenen Anschluss an das Blutgefäßsystem können sich außerdem metastasierende Tumorzellen im Körper verteilen.

Chronische Entzündungen: Welche Rolle spielen sie?

In Tumoren finden sich oft sogenannte Makrophagen. Diese Zellen des Immunsystems sind für die Abwehr von Bakterien und extrazellulären Parasiten verantwortlich. Angelockt werden sie durch Entzündungsprozesse. Forscher diskutieren daher seit längerem für verschiedene Tumorarten, ob eine chronische Entzündung zur Krebsentstehung beitragen könnte.

Der Begriff "Entzündung" ist in diesem Zusammenhang jedoch nicht mit den üblichen Vorstellungen einer Entzündung oder Infektion zu verwechseln, wie etwa bei einer vereiterten Wunde. Eine Entzündung ist im wissenschaftlichen Sinn eine charakteristische Reaktion eines Gewebes auf jede Form von äußerlichen oder innerlichen Reizen. An der Steuerung der Entzündungsreaktion sind Zellen des Immunsystems beteiligt.

Ist Gewebe gereizt, wandern Immunzellen in die betroffene Region ein. Verbunden damit ist die Ausschüttung vieler Zellbotenstoffe, darunter solchen, die die Immunreaktion steuern, aber zum Beispiel von Wachstumsfaktoren, die normalerweise für die Zellregeneration sorgen.
Lässt die Reizung nicht nach und wird die Entzündungsreaktion chronisch, können solche Steuersignale anstelle der Heilung des betroffenen Gewebes auch nachteilige Folgen auslösen. Chronische Entzündungen könnten deshalb zu Entwicklung, Wachstum und Ausbreitung eines Tumors beitragen. Folgende Mechanismen werden als mögliche Ursachen für den Zusammenhang zwischen Entzündung und Krebs diskutiert:

  • Freie Radikale schädigen das Erbmaterial, aber auch andere Zellstrukturen, und könnten so ein Tumorwachstum auslösen.
  • Freigesetzte Entzündungsfaktoren führen zu Mutationen von Genen oder verändern die übergeordnete Struktur des Erbmaterials der betroffenen Zellen. Dadurch können Wachstum und Teilung  in diesem Gewebeunter Umständen vom Körper nicht mehr selbst reguliert werden. Der natürliche Zelltod bleibt aus, der in gesundem Gewebe für ein Gleichgewicht bei der Zellregeneration sorgt.
  • Freigesetzte Wachstumsfaktoren beschleunigen auch die Zellteilung von Tumorzellen im Bereich der Entzündung.
  • Freigesetzte Entzündungsfaktoren regen die Gefäßbildung an, nicht nur in gesundem Gewebe, sondern auch in und zu sich entwickelnden Tumorgewebe. Dadurch wird ein noch kleiner Tumor kontinuierlich mit Blut versorgt und kann wachsen.
  • Die von Immunzellen produzierten Entzündungsfaktoren tragen unter Umständen auch dazu bei, dass manche Tumorzellen die Fähigkeit entwickeln, aus dem Gewebeverband auszuwandern. Dadurch wird das Entstehen von Metastasen begünstigt.
  • Fachleute diskutieren in diesem Zusammenhang auch die Beteiligung von Stammzellen: Bei Mäusen mit Magenkrebs, an dessen Entstehung Helicobacter pylori beteiligt war, wanderten Knochenmarkstammzellen zum Magen und waren mit an der Krebsentstehung beteiligt. Löste man bei den Mäusen statt der chronischen Entzündung akute Verletzungen oder Entzündungen aus, blieb die Reaktion der Stammzellen dagegen aus.

Die genauen Prozesse, die bei chronischen Entzündungen zur Krebsentstehung beitragen, sind aber noch nicht vollständig erforscht und weiterhin Gegenstand der Forschung.

Beispiele für Entzündungen, bei denen der Zusammenhang belegt ist, sind chronische Darmentzündungen wie Colitis ulcerosa oder eine chronische Entzündung der Magenschleimschaut (Gastritis).

Metabolisches Syndrom: Kann Übergewicht zu Krebs führen?

Ein weiteres Beispiel für eine Art chronischer Entzündung, das in der Krebsforschung zurzeit eine wichtige Rolle spielt, ist das sogenannte "Metabolische Syndrom".
Dabei handelt es sich um eine Stoffwechsellage, an der stark übergewichtige Menschen leiden können: Ihr Blutdruck und ihre Blutfettwerte sind krankhaft erhöht und sie haben zu viel Zucker im Blut. Oft sind sie auch an einem Diabetes mellitus erkrankt oder tragen zumindest ein hohes Risiko dafür.

Die Stoffwechsellage, die mit dem Metabolischen Syndrom verbunden ist, fördert entzündliche Prozesse im Fettgewebe des Bauchraums: Speichert der Körper viel Fett, vergrößern sich vor allem die Fettzellen des tiefliegenden Bauchfetts. Diese setzen entzündungsfördernde Substanzen frei und rufen dadurch den chronischen Entzündungszustand hervor. Hinzu kommen vermutlich weitere hormonelle Fehlsteuerungen, die das Tumorwachstum fördern.
Forscher vermuten, dass diese "Entzündung" auch eine Erklärung für das höhere Krebsrisiko sein könnte, das übergewichtige Menschen im Vergleich zu Normalgewichtigen aufweisen.

Wie soll man sich ernähren, um Krebs vorzubeugen?

Zum Weiterlesen: Linktipps, Fachinformationen, Quellen (Auswahl, Stand 1/2015)