Sotorasib verlängert das Überleben
KRAS-Mutationen
Verschiedene Mutationen im KRAS-Gen treten bei etwa 40 Prozent aller Betroffenen mit soliden Tumoren auf.
Bei Adenokarzinomen der Lunge machen sie 25 – 30 Prozent der Mutationen aus und verschlechtern die Prognose. Etwa 13 Prozent der Krebszellen in nicht-kleinzelligen Lungentumoren (NSCLC) weisen die aktive KRAS-G12C-Mutation auf, bei der im Codon 12 die Aminosäure Glycin durch Cystein ersetzt ist.
Bei Darmkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs ist der Anteil geringer. Oft liegen andere KRAS-Mutationen vor.
Grundlage für die Zulassung von Sotorasib in Deutschland und Europa sind die Daten der CodeBreak-100-Studie1. An dieser einarmigen Phase-I-Studie nahmen zunächst 129 Patientinnen und Patienten teil, davon 59 mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, 42 mit Darmkrebs und 28 mit anderen Tumoren. Seit im Jahr 2020 die ersten Zwischenergebnisse vorgestellt wurden, ist die Studie zur Phase-II-Studie ausgeweitet worden. Inzwischen haben 357 Patienten teilgenommen, darunter 126 mit KRAS-G12C-mutiertem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom2.
Ergebnisse: Von 124 Lungenkrebsbetroffenen waren Daten auswertbar. Diese ergaben:
- ein medianes Gesamtüberleben von 12,5 Monaten bei einer Nachbeobachtungszeit von 15,3 Monaten
- eine objektive Ansprechrate von 37,1 Prozent
- bei 4 Teilnehmenden (3,2 Prozent) ein vollständiges Ansprechen und bei 42 (33,9 Prozent) ein teilweises Ansprechen über eine mediane Dauer von 11,1 Monaten
- ein progressionsfreies Überleben von 6,8 Monaten
Geringerer Überlebensvorteil: International sind sich Fachleute einig, dass der durch Sotorasib erzielte Überlebensvorteil geringer ist als der von anderen zielgerichteten Lungenkrebstherapien. Dennoch sehen sie die Ergebnisse der Zulassungsstudie als positiv an: insbesondere vor dem Hintergrund, dass Patienten mit KRAS-G12C-mutiertem Lungenkrebs (oder anderen KRAS-Mutationen) in der Regel eine schlechte Prognose haben (siehe Infokasten "KRAS-Mutationen").
Unerwünschte Ereignisse unter Sotorasib
Unter der Therapie mit Sotorasib traten in der CodeBreak-100-Studie bei 69,8 Prozent der Teilnehmenden unerwünschte Ereignisse auf: Bei 19,8 Prozent waren sie vom Schweregrad 3, bei 0,8 Prozent vom Schweregrad 4. 7,1 Prozent der Teilnehmenden brachen die Therapie ab. Bei 22,2 Prozent der Patientinnen und Patienten musste die Dosis reduziert werden.
Insbesondere ein Anstieg der Leberenzyme ALAT und AST sowie Durchfälle waren häufig. Auch Übelkeit, Erbrechen und Fatigue machten den Studienteilnehmenden zu schaffen.
Aussicht für andere Krebserkrankungen
Ein großer Teil der aktiven Studien mit Sotorasib ist für Betroffene mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ausgelegt (Stand 1/2022):
Beispielhaft zu nennen ist hier eine Phase-III-Studie (CodeBreak 200) mit Lungenkrebspatienten, in der die Wirksamkeit von Sotorasib mit einer Docetaxel-Monotherapie verglichen wird. Die Studie nimmt keine Patienten mehr auf und läuft noch bis mindestens 2026.
Die einzige Studie, die Krebspatienten und -patientinnen mit anderen soliden Tumoren aufnimmt, läuft derzeit in den USA:
In einer großen Studie (CodeBreak 101) sollen über 1.200 Patientinnen und Patienten mit soliden Tumoren mit KRAS-G12C-Mutation aufgenommen werden. Sotorasib wird im Vergleich zu unterschiedlichen Standardtherapien untersucht.
Kandidat für tumoragnostische Therapie? Die Hoffnung ist, dass der KRAS-Hemmer künftig auch bei anderen Krebserkrankungen im Rahmen einer agnostischen Therapie eingesetzt werden könnte. Ein limitierender Faktor für diese Idee ist jedoch die Häufigkeit, mit der eine KRAS-G12C-Mutation nachgewiesen werden kann (siehe Infokasten "KRAS-Mutationen").
Bis zu dieser Fragestellung weitere Daten vorliegen, bleibt Sotorasib zunächst eine Therapieoption für Lungenkrebspatienten mit G12C-mutiertem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom.
Zum Weiterlesen: Verwendete Quellen und vertiefende Informationen
1 Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, Desai J, Durm GA, Shapiro GI, Falchook GS, Price TJ, Sacher A, Denlinger CS et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med. 2020 Sep 24;383(13):1207-1217. doi: 10.1056/NEJMoa1917239
2 Skoulidis F, Li BT, Dy GK, Price TJ, Falchook GS, Wolf J, Italiano A, Schuler M, Borghaei H, Barlesi F et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2371-2381. doi: 10.1056/NEJMoa2103695
Rechtlicher Rahmen/Behördeninformationen
Empfehlung zu Sotorasib veröffentlicht vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) vom 12.11.2021
Weitere Quellen (Auswahl)
Pressemitteilung des Herstellers zur Zulassung von Sotorasib vom 09.01.2022
aktuell – evidenzbasiert – unabhängig
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