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Dabrafenib-Trametinib-Kombination bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Erste EU-Neuzulassung für Patienten mit BRAF-V600-Mutation

Für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, NSCLC, stehen immer mehr zielgerichtete Therapien zur Verfügung. Nun kommt mit einer Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib eine neue Möglichkeit für Patienten mit einer BRAF-V600-Mutation hinzu. In der ersten Aprilwoche 2017 hat die Europäische Kommission beide Arzneimittel für erwachsene Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom zugelassen. Bekannt ist die Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib bereits: Sie wird schon seit 2014 in der Therapie von Patienten mit malignem Melanom eingesetzt. Auf welchen Daten die Zulassung beim NSCLC beruht und für welche Lungenkrebspatienten die Therapie infrage kommt, hat krebsinformationsdienst.med für Sie zusammengestellt.

BRAF-V600-Mutation - selten bei Lungenkrebs

EU-Zulassung © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum
EU-Zulassung © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum

Etwa 2 bis 4 von 100 Patienten mit nicht-kleinzelligem Krebs der Lunge haben eine Mutation in der BRAF-Kinase. Bei der Hälfte von ihnen, also bei 1 bis 2 von 100 Patienten liegt eine BRAF-V600-Mutation vor. Eine BRAF-V600-Mutation führt zur Aktivierung des entsprechenden Signalwegs - Voraussetzung dafür, dass der Tumor auf die neu zugelassene Therapiekombination mit einem BRAF- und MEK-Kinase-Inhibitor anspricht.

Bei schätzungsweise 10.000 Lungenkrebspatienten muss der Mutationsstatus bestimmt werden, damit die 100 bis 200 Patienten mit BRAF-V600-Mutation ermittelt werden können, die dann von der neuen Therapie profitieren können.

Eine Testung auf Mutationen im Tumor - etwa EGFR, ALK, KRAS – gilt beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs inzwischen als Standard. Erstmalig steht nun auch für Patienten mit BRAF-V600-Mutation eine wirksame Behandlung zur Verfügung. Eine solche zielgerichtete Kombinationstherapie verlängert bei den betroffenen Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom das krankheitsfreie Überleben deutlich im Vergleich zur Monotherapie.

Wirkung von BRAF- und MEK-Inhibitoren

MEK-Inhibitoren sind Hemmstoffe der Serin-Threonin-Kinasen des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweges, der wiederum zu den MAP-Kinase-Wegen gehört. Dieser Signalweg ist für das Zellwachstum beziehungsweise die Zellteilung (Proliferation) wichtig. Durch die Hemmung werden die von diesem Signalweg ausgehenden Wachstumssignale unterdrückt und dadurch die Proliferation der Tumorzellen verhindert. Dabrafenib (Taflinar®) hemmt selektiv die BRAF-Kinase. Trametinib (Mekinist®) hemmt die im Signalweg nachgeschalteten Mitogen-aktivierten Kinasen 1 und 2 (MEK1 und MEK2).
Allgemeine Informationen zu den zielgerichteten Therapien finden sich unter www.krebsinformationsdienst.de/behandlung/moderne-krebstherapien

Daten der Zulassungsstudie

In der Zulassungsstudie wurden die Daten von insgesamt 135 Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs und BRAF-V600-Mutation ausgewertet. Die Studie hatte zwei Studienarme: In dem einen Arm erhielten die Patienten eine Kombination aus Dabrafenib und Trametinib (n = 57), im zweiten Studienarm bekamen sie eine Monotherapie mit Dabrafenib (n = 78). Unter der Kombinationstherapie verbesserte sich die Ansprechrate auf die Therapie. Auf die Monotherapie sprachen die Tumoren von 26 der 78 Patienten (33 %) an, mit der Kombinationstherapie waren es die Tumoren von 36 der 57 Patienten (63 %). Unter der BRAF-MEK-Hemmung schritt die Erkrankung bei den Patienten im Median erst nach fast zehn Monaten fort (medianes progressionsfreies Überleben).

 

Weniger unerwünschte Ereignisse unter der Kombination

In der Regel treten unerwünschte Ereignisse beziehungsweise Nebenwirkungen unter einer Kombination von mehreren Arzneimitteln häufiger auf als unter einer Monotherapie mit nur einem Präparat. Dies war hier nicht der Fall: Die Kombination aus BRAF- und MEK-Hemmer war besser verträglich als der BRAF-Hemmer alleine, insbesondere die Rate an unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 und 4 sank. Unter anderem trat bei zehn Patienten unter der Dabrafenib-Monotherapie ein Plattenepithelkarzinom der Haut auf, unter der Kombinationstherapie waren nur zwei Patienten betroffen. Diese unerwünschte Wirkung ist auch aus der Therapie von Patienten mit malignem Melanom bekannt. Sie kommt durch die vom BRAF-Hemmer Dabrafenib hochregulierte MAP-Kinasen in gesunden Zellen der Haut zustande. Tatsächlich kann die Zugabe des MEK-Hemmers Trametinib solchen verstärkten Reaktionen bis zu einem gewissen Grad entgegenwirken.

 

Studiendaten bislang nicht im direkten Vergleich veröffentlicht

Die Ergebnisse beider Studienarme wurden bislang nur getrennt voneinander in der Fachzeitschrift Lancet Oncology veröffentlicht. Ein direkter Vergleich der Daten der Zulassungsstudie - in ein und derselben Publikation - wäre wünschenswert.