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Antikörper, Foto: Ingram Publishing/Getty Images © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum

Monoklonale Antikörper

Wichtig in Diagnostik und Therapie

Antikörper sind ein wichtiger Teil der Immunabwehr. Die Eigenschaft, gezielt bestimmte Zellmerkmale zu erkennen, nutzen Mediziner auch zur Krebstherapie. Viele sogenannte monoklonale Antikörper wurden bereits als Medikament zugelassen. Einen besonderen Stellenwert haben Antikörper auch in der Diagnostik.
Der folgende Text ist Teil einer umfassenderen Information zum Thema "Immunsystem und immuntherapeutische Ansätze in der Krebsmedizin". Er bietet einen Überblick über die Anwendung von Antikörpern in der Krebsdiagnostik und in der Krebstherapie. Die Informationen richten sich an Patienten und Angehörige sowie Interessierte, die sich über diese Untersuchungsmethode informieren möchten. Eine ärztliche Beratung lässt sich durch Informationen aus dem Internet jedoch nicht ersetzen. Fachkreise finden Hinweise auf weiterführende Informationen und genutzte Quellen.

Erstellt: 27.06.2014
Zuletzt überprüft: 27.06.2014

Verwendete Quellen

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Antikörper: Das Wichtigste in Kürze

Antikörper sind Eiweißmoleküle, sie spielen eine Rolle in der Immunabwehr. Ein anderer Begriff lautet Immunglobuline. Antikörper erkennen körperfremde und gegebenenfalls auch geschädigte körpereigene Strukturen als sogenannte Antigene. Sie heften sich an ihnen fest und markieren sie, sodass andere Bestandteile der Immunabwehr diese markierten Strukturen abbauen können. Die wichtigste natürliche Funktion der Antikörper ist die Abwehr von Krankheitserregern.

Die körpereigene Abwehr durch Antikörper spielt bei Krebs eine meist untergeordnete Rolle: Auf den Oberflächen von Tumorzellen werden nur selten stark veränderte Strukturen präsentiert, die das Immunsystem als fremd oder verändert, beziehungsweise als Tumorantigene erkennen kann. Dementsprechend bildet der Körper gegen Tumoren meist keine Antikörper aus, oder die Antikörperreaktion ist zu schwach, um einen Tumor am Wachstum zu hindern.

Für die Forschung, aber auch die Krebsdiagnostik und Krebstherapie werden heute überwiegend künstliche, im Labor hergestellte Antikörper verwendet. Sie lassen sich in immer gleicher Qualität erzeugen, und sie können gezielt auf die Erkennung eines Merkmals hin produziert werden. Zellen, die von der gleichen Ausgangszelle abstammen, bilden einen "Zellklon". Antikörper, die von einem bestimmten Zellklon hergestellt werden, sind komplett baugleich. Man bezeichnet sie als "monoklonale Antikörper".

Mit Antikörpern lassen sich nicht nur Immunreaktionen im engeren Sinn auslösen. Antikörper werden in der Behandlung von Krebspatienten heute auch dazu genutzt, gezielt wichtige Stoffwechselsignale zu blockieren, die für das Wachstum von Krebszellen entscheidend sind.

Anwendung in der Onkologie: Reagieren Antikörper auch auf Krebszellen?

Im Jahr 1984 erhielten Niels K. Jerne, Georges J. F. Köhler und César Milstein den Nobelpreis für Medizin für die Entdeckung des Prinzips der monoklonalen Antikörper. Heute können monoklonale Antikörper gegen fast jedes beliebige Merkmal hergestellt und großtechnisch produziert werden. Dies ermöglicht einen breiten Einsatz in der Medizin. Diagnostische Antikörper dienen zum Beispiel der Bestimmung von Tumormarkern. Therapeutische monoklonale Antiköper kommen in der Immuntherapie zum Einsatz oder blockieren als zielgerichtete Therapien wichtige Wachstumssignale in Tumorzellen.

Forscher identifizierten bereits zahlreiche sogenannte "Tumorantigene", Oberflächenmerkmale auf Tumorzellen, gegen die sich monoklonale Antikörper richten können. Allerdings sind die meisten Tumorantigene nicht tumorspezifisch - sie kommen zu einem gewissen Anteil auch auf gesunden Zellen vor. Man nennt sie daher "tumorassoziierte Antigene" (TAA).

Wie sind Antikörper aufgebaut?

Schematische Abbildung eines Antikörpers © extender_01 - Fotolia.com
Schematische Abbildung eines Antikörpers, oben: variabler Bereich mit Antigenbindungsstelle, unten: konstanter Bereich © extender_01 - Fotolia.com

Antikörper sind Y-förmige Eiweißmoleküle, die körperfremde und gegebenenfalls auch körpereigene Strukturen als sogenannte Antigene erkennen und sich an ihnen festheften. Antikörper bestehen aus drei gleich großen Abschnitten, die zusammen das charakteristische "Y" bilden.

Die variable "V"-Region unterscheidet sich von Antikörper zu Antikörper und passt immer nur zu einem ganz bestimmten Fremdstoff. Dort wird das fremde Antigen über sein "Epitop" gebunden. Typische Epitope sind zum Beispiel Abschnitte von Eiweißmolekülen auf der Außenhülle von Bakterien - die ganzen Eiweiße oder andere Bestandteile der Bakterienhülle wären für die winzigen Antikörper zu groß.

Das Bein des "Y", die sogenannte "konstante Region", ist bei Weitem nicht so variabel. Sie interagiert mit den Zellen des Immunsystems. Der einfache Aufbau der Antikörper ermöglicht es dem Immunsystem, bei Auftreten eines "Eindringlings" im Körper schnell und gezielt neue Antikörper zu bilden, wie aus einem Baukasten: Nur die variable Region muss entsprechend angepasst und neu gebildet werden, die konstante Region bleibt immer gleich.

Diagnostik: Krebs mit Antikörpern "sichtbar" machen

Verbindet man Antikörper künstlich mit fluoreszierenden oder radioaktiven Stoffen, kann man sie sichtbar oder messbar machen, und damit auch die Strukturen, an die sie binden. Entsprechend markierte monoklonale Antikörper spielen daher in der Krebsdiagnostik und Therapiekontrolle eine große Rolle, beispielsweise beim Nachweis von Tumormarkern aus Blutproben.

Bei der sogenannten Immunhistochemie verwendet man monoklonale Antikörper, um ganze Gewebeproben zu untersuchen: Ein mit Farbstoffen oder fluoreszierenden Substanzen gekoppelter Antikörper bringt unter dem Mikroskop verdächtige Bereiche zum Leuchten. Dies ist hilfreich in der molekularbiologischen Diagnostik, wenn die einfache mikroskopische Begutachtung nicht ausreicht, um feingewebliche Einzelheiten eines Tumors zu erkennen und zu interpretieren. Ein Beispiel ist die Hormonrezeptorbestimmung bei Brustkrebs.

Bei der Immunszintigraphie nutzt man monoklonale Antikörper nicht zur Untersuchung von Gewebe- oder Blutproben, sondern direkt im Patienten zum Auffinden kleiner Tumorherde im Körper. Antikörper, die gegen auffällige Merkmale von Tumorzellen gerichtet sind, werden mit radioaktiven Substanzen beladen und in eine Vene des Patienten gespritzt. Sie verteilen sich im Körper und reichern sich kurzfristig im Tumorgewebe an. Mithilfe einer speziellen Gamma-Kamera kann die Strahlung aufgenommen werden, die von dem im Gewebe angesammelten Stoff ausgeht. Ein Computer berechnet daraus Bilder, auf denen der Arzt dann vorhandene Tumoren oder Metastasen erkennen kann.

An ihre Grenzen stoßen die Nachweismöglichkeiten von Krebszellen oder Tumoreigenschaften allerdings immer dann, wenn sich Tumoren nicht ausreichend von gesundem Gewebe unterscheiden. Markiert ein Antikörper auch normale Zellen oder findet er auf Krebszellen kein passendes Merkmal, sodass er nicht ansetzen kann, ist er für die Krebsuntersuchung nutzlos.

Krebstherapie: Wann kommen Antikörper zum Einsatz?

Auch für die Behandlung lassen sich monoklonale Antikörper einsetzen: Ihr therapeutischer Einsatz ist mittlerweile fester Bestandteil einiger Therapiestrategien in der Krebsmedizin. Dabei nutzen Onkologen die Antikörper keineswegs nur, um eine Immunreaktion gegen Tumorgewebe zu erzielen. Künstliche Antikörper spielen heute auch eine wichtige Rolle, um durch ihre Anheftung krankhaft veränderte Signalwege im Stoffwechsel von Krebsgewebe zu blockieren. Dabei spielt die Immunreaktion selbst nur eine untergeordnete Rolle.

Ein ideales Tumorantigen für eine erfolgreiche Therapie mit monoklonalen Antikörpern sollte folgende Eigenschaften haben:

  • Das Ziel-Antigen auf der Tumorzelle darf möglichst nicht auf gesunden Zellen vorkommen. Es käme zu unerwünschten Immunreaktionen an gesundem Gewebe.
  • Das Ziel-Antigen muss in großer Menge auf der Tumorzelle vorkommen.
  • Das Ziel-Antigen darf nicht von den Tumorzellen ins Blut abgegeben werden: Therapeutische Antikörper werden in der Regel als Infusion oder Spritze in eine Vene gegeben. Dort könnte das Ziel-Antigen die therapeutischen Antikörper abfangen, bevor diese überhaupt den Tumor erreichen.

In der Realität gibt es diese idealen, tumorspezifischen Antigene jedoch nur selten. Die meisten Tumorantigene kommen zu einem gewissen Anteil auch auf gesunden Zellen vor.

Beispiele: Wie wirken monoklonale Antikörper gegen Krebs?

Im Folgenden sind Wirkmechanismen mit Beispielen einiger Krebsarten und den entsprechenden Tumorantigenen zusammengestellt, für die monoklonale Antikörper zur Behandlung zugelassen sind. Die Liste ist keineswegs vollständig, die Entwicklung entsprechender weiterer Medikamente ist zurzeit eines der wichtigsten Forschungsgebiete in der Krebsmedizin. In Studien wird zudem laufend der Nutzen bereits zugelassener Medikamente geprüft. Durch neue Erkenntnisse kann sich der Stellenwert von Medikamenten kurzfristig ändern.

  • Über aktuelle Entwicklungen informiert der Krebsinformationsdienst am Telefon oder per E-Mail.
  • Wichtig: Ob und wenn ja, welche Medikamente in der individuellen Situation zur Behandlung infrage kommen, sollte man als Patient mit seinem Arzt besprechen.

Bei welchen Krebsarten derzeit monoklonale Antikörper zum Einsatz kommen, finden Interessierte auch auf den Seiten der jeweiligen Krebsart, unter dem Stichwort "Behandlung".

Monoklonale Antikörper als "Wegweiser" und "Stimulans" für das Immunsystem

Ein Beispiel für einen Immunsystem-Wegweiser ist der Antikörper Rituximab. Er bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten. Diese Zellen sind bei Non-Hodgkin-Lymphomen krankhaft verändert. Durch die Bindung des Antikörpers kann das eigene Immunsystem die Lymphomzellen erkennen und ausschalten. Auch für Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) kann dieser Antikörper infrage kommen.

Ein weiteres Beispiel: Der Antikörper Ipilimumab bindet an ein Protein namens CTLA-4, das auf der Oberfläche bestimmter weißer Blutkörperchen zu finden ist, der sogenannten T-Zellen. CTLA-4 hemmt die Aktivität der für die körpereigenen Abwehr wichtigen T-Zellen. Durch Bindung von Ipilimumab an CTLA-4 wird die Hemmung aufgehoben und die so aktivierten T-Zellen können sich ausbreiten und Tumorzellen abtöten.

Hemmung der Signaltransduktion

Ein Beispiel für einen Signaltransduktionshemmer ist Trastuzumab: Manche Brusttumoren und auch manche Magenkrebszellen produzieren verstärkt den sogenannten HER2/neu-Rezeptor, was die Zelle besonders empfänglich für Wachstums- und Teilungssignale macht. Der Antikörper Trastuzumab wirkt, indem er den HER2-Rezeptor-vermittelten Signalweg unterbricht. Die Alarmierung des Immunsystems steht bei diesem Medikament, einem Signaltransduktionshemmer, also nicht im Vordergrund, auch wenn die Antikörperbindung unter Umständen noch zusätzlich zu einer Abwehrreaktion führt.

Aushungern: Hemmung der Neubildung von Blutgefäßen, die den Tumor versorgen

Ab einer bestimmten Tumor- oder Metastasengröße (ab einem Durchmesser von etwa zwei Millimetern) reichen umliegende Blutgefäße nicht mehr aus, um den Tumor optimal mit Nährstoffen und Sauerstoff zu versorgen. Durch den Sauerstoffmangel beginnt die Tumorzelle, verschiedene Botenstoffe zu bilden, unter anderem den vaskulären Endothelwachstumsfaktor, abgekürzt VEGF (englisch: „vascular endothelial growth factor“). Damit regen die Tumorzellen die Neubildung von Blutgefäßen an, ein Prozess, der in der Fachsprache "Angiogenese" genannt wird. Auch zur Blockade dieser Abläufe lassen sich eigens "konstruierte" Antikörper einsetzen: Entsprechende Präparate, die an VEGF binden und dieses neutralisieren, wirken antiangiogenetisch, sie unterdrücken das Gefäßwachstum: Die wachsenden Tumoren werden nicht mehr ausreichend versorgt. Zu diesen Angiogenesehemmern gehört beispielsweise Bevacizumab.

Kopplung mit Zellgiften oder radioaktiven Substanzen

Antikörper können mit einem Zellgift oder einer radioaktiven Substanz gekoppelt werden. Auf diese Weise wird die schädigende Substanz über den Antikörper direkt an die Krebszelle herangeführt und dort gebunden. Nebenwirkungen lassen sich so verringern.
An der praktischen Umsetzung dieses Konzepts wird weltweit gearbeitet, auch in der Krebsforschung. Erste entsprechende Medikamente sind zugelassen, darunter beispielsweise Trastuzumab-Emtansin.

Antikörper mit mehreren Bindungsstellen

Bi- oder trispezifische Antikörper sind aus den Bestandteilen von zwei beziehungsweise drei unterschiedlichen monoklonalen Antikörpern konstruiert. Eine Bindungsstelle zielt auf Tumorantigene, die andere auf zytotoxische T-Zellen sowie weitere Immunzellen. Die Immunzellen können so direkt an Krebszellen herangeführt und gebunden werden. Ein Beispiel hierfür ist Catumaxomab zur Behandlung des malignen Aszites, das heißt von tumorbedingten Flüssigkeitsansmmlungen im Bauchraum.

Zugelassene Medikamente: Eine Zusammenstellung des Paul-Ehrlich-Institutes

Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) hat eine Liste mit für die Behandlung von Patienten zugelassenen monoklonalen Antikörpern zusammengestellt: www.pei.de/DE/arzneimittel/immunglobuline-monoklonale-antikoerper/monoklonale-antikoerper/monoklonale-antikoerper-node.html. Hier finden sich für jedes Präparat Angaben zur Indikation mit Links auf die Dokumente der europäischen Zulassungsbehörde EMA.

Krebstherapie: Welche Probleme beschränken die Anwendung?

In den Anfangszeiten der Behandlung mit monoklonalen Antikörpern waren viele Hindernisse zu überwinden. Zur Produktion nutzten Forscher und Pharmafirmen vorwiegend Mauszellen. Menschen entwickelten allerdings schnell eigene Antikörper gegen diese als fremd erkannten Mausantikörper. Dadurch wurde zum einen die Wirkung der Antikörper blockiert. Zum anderen kam es zu mitunter schweren allergischen Reaktionen. Dieses Problem wird heute weitgehend umgangen: Moderne Antikörper sind "humanisiert": Das bedeutet, dass die tierischen Anteile der Antikörper mithilfe molekularbiologischer Verfahren ersetzt werden.

Ein anderes Problem besteht darin, tumorspezifische Merkmale auf Krebszellen zu finden, die nicht auch auf gesunden Zellen vorkommen. Krebsspezialisten müssen bei der Entwicklung von therapeutischen Antikörpern auf einem schmalen Grat zwischen der Wirksamkeit gegen Tumoren und den Nebenwirkungen balancieren: Die Antikörperbehandlung muss sich möglichst spezifisch gegen die Krebszellen richten, gesundes Gewebe dürfen sie möglichst nicht zerstören. Daher stehen längst nicht für alle Tumorpatienten bereits entsprechende Medikamente zur Verfügung. Und die zugelassenen Arzneimittel sind trotz ihrer spezifischen biologischen Wirkung keineswegs "harmlos" oder frei von Nebenwirkungen. Meist sind die Tumorantigene auch auf gesunden Zellen vorhanden, nur in anderer Form oder auch in gerningerer Zahl: Die eingesetzten Medikamente wirken daher häufig bis zu einem gewissen Grad auch auf gesunde Zellen.

Ein Beispiel: Das Tumorantigen HER2 kommt nicht nur auf der Zelloberfläche bestimmter Brust- und Magentumoren vor, sondern in geringerem Umfang auch auf gesundem Herzmuskelgewebe. Daher sollten Patienten während einer Behandlung mit Trastuzumab (Herceptin®) ihr Herz überwachen lassen.

Auch der "epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor" (englisch: epidermal growth factor receptor, abgekürzt EGFR) tritt nicht nur auf bestimmten Krebszellen auf, sondern auch auf gesunden Zellen - besonders auf Hautzellen und Zellen der Innenauskleidung kleiner Blutgefäße. EGFR-Hemmer wie Cetuximab wirken daher auch hier: Etwa 75 von 100 Patienten, die einen EGFR-Hemmer einnehmen, leiden unter akneähnlichen Hautveränderungen mit Rötung und Schuppung, Knötchenbildung und juckenden Pusteln.

Mangelnde "Reichweite"

Besonders bei großen Tumoren oder Metastasen, die schlecht mit Blutgefäßen versorgt sind, gelangen die Antikörpermoleküle oft nicht in ausreichender Menge an ihr Ziel. Gegen eine sehr große Anzahl von Krebszellen bei großen Tumoren und zahlreichen Metastasen können sie wenig ausrichten. Eine alleinige Antikörper-Tumortherapie ist daher auch in Zukunft sicher nur selten möglich. Viel eher setzen Mediziner auf die Kombination mit einer Operation, einer Bestrahlung oder Chemotherapie.

Zum Weiterlesen: Linktipps, Fachinformationen, Quellen (Auswahl)