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Zellen des Immunsystems (blau) greifen eine Krebszelle (gelb) an. © Juan Gaertner, Shutterstock
Antikörper in der Krebsmedizin

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Antikörper in der Krebsmedizin: Krebs erkennen, Krebs behandeln

Wichtige Helfer bei der Diagnose und Therapie von Tumorerkrankungen

Letzte Aktualisierung: 19.09.2017

Antikörper sind ein wesentlicher Teil der Immunabwehr. Sie erkennen gezielt bestimmte Merkmale auf Krankheitserregern, Zellen und Fremdstoffen. Diese Eigenschaft nutzen Mediziner in der Krebsdiagnostik: Denn Antikörper erkennen auch typische Merkmale auf Tumorzellen. Auch in der Krebstherapie spielen sie eine zunehmend wichtige Rolle. Viele sogenannte monoklonale Antikörper sind bereits als Medikament zugelassen.
Der folgende Text bietet einen Überblick über die Anwendung von Antikörpern in der Krebsmedizin. Die Informationen richten sich an Patienten und Angehörige. Interessierte und Fachkreise finden Hinweise auf weiterführende Informationen und genutzte Quellen.

Lexikon

Antigen: Merkmal, das vom Immunsystem erkannt wird: beispielsweise Teile von Krankheitserregern oder Fremdstoffen
Tumorantigen, tumorspezifisches oder tumorassoziiertes Antigen (TSA, TAA): verändertes Merkmal auf Tumorzellen, das diese von gesunden Zellen unterscheidet
Antikörper: Eiweiße, die Antigene erkennen und spezifisch binden
Monoklonale Antikörper: künstlich hergestellte, "baugleiche" Antikörper

Antikörper sind Eiweißmoleküle. Sie werden von einem bestimmten Typ weißer Blutkörperchen, den B-Zellen, produziert. Eine weitere Bezeichnung für Antikörper lautet auch Immunglobuline. Sie spielen eine wichtige Rolle in der Immunabwehr: Antikörper erkennen und binden körperfremde und gegebenenfalls auch geschädigte körpereigene Strukturen.

Die Erkennungsstelle auf anderen Zellen, Krankheitserregern oder Fremdstoffen bezeichnet man als Antigen. Ein einzelner Antikörper erkennt in der Regel nur ein ganz bestimmtes Antigen. Er heftet sich daran fest und markiert es damit. Das ist das Start-Signal für weitere Immunreaktionen, zum Beispiel den Abbau des markierten Krankheitserregers oder der kranken Zelle. Die Anheftung kann noch einen weiteren Effekt haben: Die Bindungsstelle wird blockiert, so dass andere Stoffe nicht mehr daran binden können.

Eine wichtige natürliche Funktion der Antikörper ist die Abwehr von Krankheitserregern. Prinzipiell können sie auch Tumorzellen erkennen - aber nur, wenn diese sich genügend von gesunden Zellen unterscheiden. Die Erkennungsstellen nennt man Tumorantigene. Antikörper können so zur Beseitigung von Tumorzellen im Körper beitragen. Daran sind aber in der Regel weitere Teile des Immunsystems beteiligt.

Was ist schief gegangen, wenn dieser Schutz versagt und doch ein Tumor entsteht? Krebszellen können sich "tarnen" - zum Beispiel, indem sie keine Tumorantigene mehr auf ihrer Oberfläche tragen. Oder indem sie die Immunreaktion hemmen. So können sie der Immunabwehr entkommen.

Antikörper in der Krebsmedizin

Wissenschaftler und Mediziner versuchen schon länger, die besonderen Eigenschaften von Antikörpern in der Krebsmedizin zu nutzen:

  • Antikörper werden bei vielen Tests in der Krebsdiagnostik eingesetzt:

Beispielsweise, um herauszufinden, ob die Tumorzellen eines Betroffenen bestimmte Oberflächenmerkmale tragen oder nicht. Ein weiteres Beispiel ist der Nachweis verschiedener Substanzen im Blut, zum Beispiel von Tumormarkern.

  • In der Krebstherapie gibt es ebenfalls verschiedene Ansätze:

Therapeutische Antikörper sollen zum Beispiel bestimmte "Bremsen" im Immunsystem lösen, damit die körpereigene Abwehr den Tumor zerstört. Andere Antikörper locken gezielt Immunzellen zum Tumor, die diesen dann bekämpfen sollen. Therapeutische Antikörper können auch wichtige Wachstumssignale der Tumorzellen blockieren.

Häufig setzt man in der Krebsmedizin Antikörper ein, die alle genau gleich sind, sich also gegen dasselbe Antigen richten. Solche Antikörper nennt man auch "monoklonale Antikörper". Sie werden im Labor hergestellt.

In den 1970er Jahren entwickelten Forscher eine Methode, "baugleiche" Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen in unbegrenzter Menge herzustellen. Sie verschmolzen im Labor antikörperproduzierende Immunzellen mit Zellen, die sich im Labor unbegrenzt teilen können. So erhielten sie einen fortwährenden Nachschub an Antikörpern. Damit ebneten sie den Weg für die Entwicklung vieler neuer Diagnoseverfahren und Therapien. Heute können solche monoklonalen Antikörper gegen fast jedes beliebige Merkmal hergestellt und großtechnisch produziert werden

Wie sind Antikörper aufgebaut?

Schematische Abbildung eines Antikörpers © extender_01 - Fotolia.com
Schematische Abbildung eines Antikörpers, oben: variabler Bereich mit Antigenbindungsstelle, unten: konstanter Bereich © extender_01 - Fotolia.com

Antikörper sind Y-förmige Eiweißmoleküle. Im Körper werden sie von spezialisierten "weißen Blutkörperchen" oder Immunzellen gebildet, den sogenannten B-Lymphozyten.
Ein einzelner Antikörpertyp bindet nur an ein bestimmtes Antigen. Das Immunsystem muss aber viele verschiedene Krankheitserreger und Fremdstoffe erkennen können, und das möglichst schnell. Der Körper nutzt daher eine Art Baukastensystem, um sehr viele unterschiedliche Antikörper herstellen zu können:

  • Den oberen Teil des Y-förmigen Antikörpers bezeichnet man als variable "V"-Region. Diese unterscheidet sich von Antikörper zu Antikörper und passt immer nur zu einem ganz bestimmten Fremdstoff. Dort wird das fremde Antigen gebunden. Typische Bindungsstellen sind zum Beispiel Teile der Außenhülle von Bakterien. Grundsätzlich kommen aber auch sehr viele andere große Moleküle als Antigen infrage.
  • Das Bein des "Y", die sogenannte "konstante Region", ist bei Weitem nicht so variabel: Es gibt nur wenige Versionen. Sie interagiert mit den Zellen des Immunsystems.

Der einfache Aufbau der Antikörper ermöglicht es dem Immunsystem, bei Auftreten eines "Eindringlings" im Körper schnell und gezielt neue Antikörper zu bilden: Es gibt einen großen Vorrat an Immunzellen, die jeweils unterschiedliche Antikörper herstellen. Bei einem Infekt vermehren sich gezielt diejenigen Immunzellen, deren Antikörper den entsprechenden Keim erkennen.

Wie werden Antikörper für die Krebsmedizin hergestellt?

Für die Forschung, die Krebsdiagnostik und die Krebstherapie werden heute überwiegend künstliche, im Labor hergestellte Antikörper verwendet. Sie können gezielt auf die Erkennung eines Merkmals hin produziert werden. Dafür verwendet man im Labor gezüchtete Zellen. Eine Zelle stellt immer nur einen Typ Antikörper her, der zu einem bestimmten Antigen passt.

Zellen, die von der gleichen Ausgangszelle abstammen, bilden einen sogenannten Zellklon. Man bezeichnet die von ihnen gebildeten Antikörper deshalb als "monoklonale Antikörper". Sie lassen sich in immer gleicher Qualität erzeugen.

Antikörper helfen bei der Untersuchung

Mit Antikörpern lassen sich zum Beispiel tumorspezifische Marker im Blut oder in Gewebeproben aufspüren.

Verbindet man Antikörper künstlich mit Farbstoffen, fluoreszierenden oder radioaktiven Stoffen, kann man sie sichtbar oder messbar machen - und damit auch die Strukturen, an die sie binden. Solche Antikörper spielen in der Krebsfrüherkennung und -diagnostik eine große Rolle, aber auch in der Therapiekontrolle und der Nachsorge.
Monoklonale Antikörper werden beispielsweise eingesetzt:

Wie funktioniert der Krebsnachweis mit Antikörpern?

Immunhistochemie Brustkrebs © rightdx - Thinkstock
Immunhistochemische Anfärbung von Brustkrebszellen in einer Gewebeprobe © rightdx - Thinkstock

Immunassays zum Nachweis von Antigenen in Flüssigkeiten: Solche Tests gehören zu den häufigsten Anwendungen von Antikörpern in der medizinischen Diagnostik. Nur ein Beispiel von vielen: Tumormarker im Blut von Patienten können mit sogenannten Immunassays nachgewiesen werden. Dabei misst man die Menge des vorhandenen Antigens zum Beispiel anhand der Intensität des Farbstoffes, an die der betreffende Antikörper gebunden ist.

Immunhistochemische Tests: Untersucht man Gewebeproben unter dem Mikroskop mithilfe von Antikörpern, dann spricht man von einer sogenannten immunhistochemischen Diagnostik. Ein mit Farbstoff gekoppelter Antikörper bindet zum Beispiel an bestimmte Oberflächenmerkmale auf Tumorzellen und färbt sie damit ein. So werden sie besser sichtbar. Wird ein fluoreszierender Farbstoff verwendet, dann bezeichnet man die Untersuchung als Immunfluoreszenz. Ein Beispiel für eine solche Gewebeuntersuchung ist die Hormonrezeptorbestimmung bei Brustkrebs.

Immunszintigraphie: Bei der Immunszintigraphie nutzt man monoklonale Antikörper nicht zur Untersuchung von Gewebe- oder Blutproben, sondern direkt im Patienten zum Auffinden kleiner Tumorherde im Körper. Antikörper, die gegen auffällige Merkmale von Tumorzellen gerichtet sind, werden mit schwach radioaktiven Substanzen beladen. Als Betroffener erhält man sie in eine Vene gespritzt. Sie verteilen sich im Körper und reichern sich kurzfristig im Tumorgewebe an. Danach wird man mit einer sogenannten Gammakamera untersucht. Sie kann die Strahlung aufnehmen, die von den im Gewebe angesammelten radioaktiven Antikörpern ausgeht. Ein Computer berechnet daraus Bilder, auf denen die Ärzte dann vorhandene Tumoren oder Metastasen erkennen können.

Behandlung in der Tagesklinik Foto: Tobias Schwerdt © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum
Therapeutische Antikörper erhalten viele Betroffene über einen Tropf in die Vene, manche Antikörper werden auch unter die Haut gespritzt. Foto: Tobias Schwerdt © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum

Mit verschiedenen Ansätzen versuchen Forscher und Wissenschaftler, Antikörper im Kampf gegen Krebs einzusetzen - zum Teil mit großem Erfolg: Sie sind mittlerweile fester Bestandteil einiger Therapiestrategien in der Krebsmedizin. Therapeutische Antikörper sollen zum Beispiel das körpereigene Immunsystem aktivieren, den Tumor selbst zu zerstören, mehr dazu auch im Text Immuntherapien gegen Krebs.

Antikörper können aber auch gezielt Signalwege blockieren, die für das Wachstum von Krebszellen entscheidend sind. Dafür spielt die Immunreaktion selbst nur eine untergeordnete Rolle - vielmehr "besetzen" die Antikörper hier wichtige Schlüsselstellen für das Zellwachstum. Solche Medikamente bezeichnet man auch als zielgerichtete Therapien.

Im folgenden Text sind einige Beispiele für verschiedene Wirkmechanismen von Antikörpern näher erläutert. Diese Beispiele beziehen sich dabei auf den vorrangig wirksamen Mechanismus des betreffenden Antikörpers, es kann jeweils noch weitere Wirkungen auf Tumorgewebe geben.



Beispiel: Hemmung von Wachstum und Vermehrung der Tumorzellen

Hemmung des Tumorwachstums

Antikörper blockieren wichtige Wachstumssignale in der Krebszelle.

Wachstum und Teilung von Zellen sind normalerweise streng reguliert. Tumorzellen können sich dieser Kontrolle entziehen und erhalten dann unkontrolliert immer weiter Wachstumsanreize. Verschiedene Antikörper wurden entwickelt, um solche Reize zu unterbinden.
Ein Beispiel ist Trastuzumab: Manche Krebszellen produzieren verstärkt einen Rezeptor mit dem Namen HER2. Zellen mit vielen dieser Rezeptoren erhalten vergleichsweise viele Wachstums- und Teilungssignale. Der Antikörper wirkt gegen das Krebswachstum, indem er HER2 blockiert. Damit verhindert er die Weiterleitung des Wachstumssignals.

Beispiel: Hemmung der Neubildung von Blutgefäßen zur Versorgung des Tumors

Aushungern des Tumors

Antikörper unterdrücken die Neubildung von Blutgefäßen, die Angiogenese.

Ab einer bestimmten Größe können sich Tumoren oder Metastasen nicht mehr durch den Kontakt zum umliegenden Gewebe und der sie umgebenden Gewebsflüssigkeit mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen. Durch den Sauerstoffmangel beginnen die Tumorzellen, Botenstoffe zu bilden, die die Neubildung von Blutgefäßen anregen. In der Fachsprache nennt man den Prozess der Gefäßneubildung auch "Angiogenese".
Die dafür wichtigen Signalwege der Gefäßzellen kann man mit Antikörpern blockieren: Sie unterdrücken das Gefäßwachstum, wirken also "antiangiogenetisch". Der wachsende Tumor wird nicht mehr ausreichend versorgt.
Zu diesen Angiogenesehemmern gehört zum Beispiel Bevacizumab, das zur Behandlung mehrerer Tumorarten zugelassen ist.

Beispiel: Antikörper als "Wegweiser" und "Stimulans" für das Immunsystem

Das körpereigene Immunsystem aktivieren

Die Antikörper-Bindung führt zu einer Immunreaktion gegen den Tumor.

Verschiedene Krebsmedikamente mit monoklonalen Antikörpern sollen das körpereigene Immunsystem aktivieren und dazu bringen, den Tumor selbst zu zerstören. Dazu gehören beispielsweise:

Immun-Checkpoint-Inhibitoren: Solche Antikörper richten sich gezielt gegen "Bremsen" im Immunsystem, sogenannte Immun-Checkpoints. Diese Kontrollpunkte auf Immunzellen verhindern normalerweise eine Überfunktion des Immunsystems gegen gesunde Zellen. Manche Tumoren aktivieren sie gezielt, um der Immun-Abwehr zu entgehen. Immunzellen, die den Tumor eigentlich erkennen und bekämpfen könnten, werden dadurch stark geschwächt.
Sogenannte "Checkpoint-Inhibitoren" wirken dem entgegen: Sie verhindern die Unterdrückung der Immunantwort und bewirken so, dass das Immunsystem den Tumor verstärkt angreift. Mehrere Checkpoint-Hemmer sind bereits zur Krebstherapie zugelassen.

Immunaktivierende Antikörper: Sie binden an Tumorzellen und aktivieren damit andere Zellen und Komponenten des Immunsystems, diese zu zerstören.
Ein Beispiel ist der Antikörper Rituximab. Er bindet an ein Antigen, das nur auf bestimmten Immunzellen vorkommt. Diese Zellen können bei verschiedenen bösartigen Lymphomen krankhaft verändert sein. Wenn Rituximab an eine solche Zelle bindet, wird über verschiedene Mechanismen ihr Tod ausgelöst.

Sonderformen von Antikörpern: Sogenannte bispezifische Antikörper sind aus den Bestandteilen von zwei unterschiedlichen monoklonalen Antikörpern konstruiert. Eine Bindungsstelle zielt auf Tumorantigene, die andere auf Immunzellen. Wird zusätzlich die konstante Region des Antikörpers künstlich verändert, spricht man von trifunktionalen Antikörpern. Das Ziel: Die Immunzellen und eventuell weitere Zellen der unspezifischen Immunabwehr können durch die gleichzeitige Kopplung direkt an Krebszellen herangeführt und gebunden werden. Inzwischen werden auch Moleküle hergestellt, die nur Teile eines Antikörpers enthalten.
Ein Beispiel hierfür ist Blinatumomab: Das enthaltene Molekül ist kein echter Antikörper, sondern ein kleineres Antikörper-ähnliches Eiweiß. Es bindet gleichzeitig die entarteten Immunzellen und andere Immunzellen, die diese zerstören sollen.

Beispiel: Kopplung mit Zellgiften oder radioaktiven Substanzen

Tumorzellen vergiften

Zellgifte lassen sich durch Antikörper gezielt ins Tumorgewebe transportieren, gesundes Gewebe wird geschont.

Antikörper können mit einem Zellgift oder einer radioaktiven Substanz verbunden werden. Auf diese Weise wird die schädigende Substanz über den Antikörper direkt an die Krebszelle herangeführt und kann dort ihre Wirkung entfalten. Nebenwirkungen lassen sich so verringern, weil gesundes Gewebe geschont wird.
Ein Beispiel ist der Wirkstoff Trastuzumab-Emtansin - auch T-DM1 genannt - bei dem der Antikörper an ein Zellgift gebunden ist.

Mehrere Faktoren sind entscheidend dafür, wie gut ein Antikörper sich für die Diagnostik oder die Therapie von Krebserkrankungen eignet.

Problem: Tumorantigene sind auch auf gesunden Zellen vorhanden

In der Krebsdiagnostik kann man nur mit ausreichend spezifischen Antikörpern die gewünschten Strukturen sichtbar machen. In der Krebstherapie sollen die Antikörper möglichst nur die Krebszellen angreifen, gesundes Gewebe aber schonen. Das Merkmal, gegen das sich ein Antikörper richtet, muss deshalb in ausreichender Zahl auf den Tumorzellen zu finden sein. Zugleich sollte es aber gar nicht oder möglichst wenig auf gesundem Gewebe vorkommen.

In der Realität gibt es solche "idealen", tumorspezifischen Antigene (TSA) jedoch nur selten. Die meisten Tumorantigene kommen zu einem gewissen Anteil auch auf gesunden Zellen vor, wenn auch in anderer Form oder in geringerer Zahl. Man nennt sie dann auch tumorassoziierte Antigene (TAA).

  • Die meisten therapeutischen Antikörper richten sich gegen tumorassoziierte Antigene. Daher sind sie trotz ihrer spezifischen biologischen Wirkung nicht frei von Nebenwirkungen.

Ein Beispiel: Das Tumorantigen HER2 kommt nicht nur auf der Zelloberfläche bestimmter Brust- und Magentumoren vor. Man findet es auch in geringerem Umfang auf gesundem Herzmuskelgewebe. Bei Betroffenen, die Trastuzumab erhalten, wird deshalb während der gesamten Therapie die Herzfunktion regelmäßig überwacht.

Problem: Körpereigene Immunreaktion gegen Antikörper-Medikamente

In den Anfangszeiten der Herstellung von monoklonalen Antikörpern nutzten Forscher und Pharmafirmen vorwiegend Maus-Immunzellen als Grundlage. Menschen entwickelten allerdings eigene Antikörper gegen diese als fremd erkannten Mausantikörper. Dadurch wurde zum einen ihre Wirkung blockiert. Zum anderen kam es zu mitunter schweren allergischen Reaktionen.
Um dieses Problem zu lösen, sind moderne Antikörper häufig teilweise oder ganz "humanisiert". Das bedeutet: Die tierischen Anteile der Antikörper wurden mithilfe molekularbiologischer Verfahren durch menschliche "Bausteine" ersetzt.

Dennoch haben Untersuchungen gezeigt: Auch gegen solche humanisierten Antikörper entwickelt die körpereigene Abwehr eine gewisse Immunantwort, weil sie sie als "fremd" einstuft. Dies könnte die Wirksamkeit mancher Antikörper-Medikamente einschränken.

Problem: Ungleiche Verteilung der Antigene auf den Tumorzellen

Nicht alle Tumorzellen tragen die gleiche Anzahl von Angriffspunkten für die Antikörper. Zellen, die nur wenige oder gar keine Antigene auf ihrer Oberfläche haben, werden von den Antikörper-Medikamenten unter Umständen nicht erkannt und überleben.
Eine mögliche Lösung wäre zum Beispiel, verschiedene Antikörper-Therapien zu kombinieren und damit zugleich mehrere mögliche Tumorantigene anzugreifen. Diese Strategie wird bei einigen Krebsarten in bestimmten Krankheitssituationen schon angewendet. Weitere Kombinationstherapien werden noch in Studien untersucht.

Problem: Mangelnde Reichweite

Antikörper sind vergleichsweise große Moleküle. Besonders bei großen Tumoren oder Metastasen, die schlecht mit Blutgefäßen versorgt sind, gelangen sie oft nicht in ausreichender Menge an ihr Ziel.
Deshalb entwickeln Forscher zum Beispiel kleinere Moleküle, die aus Antikörperstücken bestehen. Sie sollen die einzelnen Tumorzellen besser erreichen können. Ein Beispiel ist Blinatomumab: Diesem Antikörper fehlt die konstante Region, daher ist er wesentlich kleiner als natürliche Antikörper.

Problem: Binden der Antigene außerhalb der Tumorzellen

Tumorzellen können Antigene in ihre Umgebung abgeben, diese gelangen dann auch ins Blut. Solche freien Tumorantigene können dann die Antikörper "abfangen", bevor sie an die Tumorzellen binden. Dieses Problem versucht man zu umgehen, indem man die Antikörper in möglichst großer Menge verwendet: So gelangen trotz Abfangen noch genügend Antikörper zu den Tumorzellen.



Quellen zum Weiterlesen (Auswahl)

Leitlinien

Leitlinien zur Tumortherapie deutscher Fachgesellschaften finden sich auf den Internetseiten der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (www.awmf.org/leitlinien.html). Den jeweils auf eine Tumorart bezogenen Leitlinien sind Informationen zum Stellenwert der jeweiligen Antikörper-Therapien zu entnehmen.

Zugelassene Medikamente: Zusammenstellung des Paul-Ehrlich-Institutes (PEI)

Eine Liste der in Deutschland zur Behandlung von Patienten zugelassenen monoklonalen Antikörper ist auf den Internetseiten des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) zusammengestellt unter www.pei.de/DE/arzneimittel/immunglobuline-monoklonale-antikoerper/monoklonale-antikoerper/monoklonale-antikoerper-node.html. Hier finden sich für jedes Präparat Angaben zur Indikation mit Links auf die Dokumente der EU-Arzneimittelbehörde EMA.

Arzneimittel allgemein

Als Quelle für weitere Aussagen zu Medikamenten hat der Krebsinformationsdienst aktuelle Fachinformationen der Hersteller herangezogen (über www.fachinfo.de für Fachkreise zugänglich), weiter Arzneimittelinformationen in deutschen Datenbanken (vor allem www.pharmnet.bund.de), aktuelle Hinweise des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte unter www.bfarm.de sowie die Informationen der EU-Arzneimittelbehörde EMA unter www.ema.europa.eu/ema/.
Zu neueren Arzneimitteln können als Quelle auch Nutzenbewertungen gemäß § 35a des SGB V herangezogen werden. Die bisher vorliegenden Berichte sind abrufbar beim Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit in der Medizin unter www.iqwig.de, Stichwort „Projekte & Ergebnisse", dann „Publikationen".
Auch der Gemeinsame Bundessausschuss (G-BA) als Auftraggeber der Nutzenbewertung bietet Informationen zu aktuellen Änderungen. In der Regel handelt es sich dabei um Anpassungen der Arzneimittel-Richtlinie. Eine Übersicht bietet der G-BA unter www.g-ba.de/institution/themenschwerpunkte/arzneimittel/.

Weiterführende Informationen bieten die Deutsche Gesellschaft für Immunologie (www.dgfi.org/index.php) oder zum Beispiel die Internationale Union Immunologischer Gesellschaften (International Union of Immunological Societies IUIS, www.iuisonline.org).

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Erstellt: 19.09.2017

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