Die Standarddosis von Tamoxifen für Brustkrebs liegt bei 20 mg pro Tag. Wird die endokrine Therapie schlecht vertragen, steht manchmal eine Dosisreduktion im Raum. Kann auch Low-Dose-Tamoxifen vor einem Rezidiv schützen?
Viele Brustkrebspatientinnen nehmen Tamoxifen nicht wie verschrieben ein oder setzen es vorzeitig ab1. Ursache sind häufig Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, Stimmungsschwankungen und Schlafprobleme2. Beim Halbieren der Dosis war in Studien die Verträglichkeit von Tamoxifen besser3-5. Fachleute geben hierzu jedoch keine Empfehlung bei Brustkrebs. Wir haben uns die aktuelle Datenlage zu Low-Dose-Tamoxifen für Sie angeschaut.
Low-Dose-Tamoxifen bei Brustkrebs – Verträglichkeit
Halbe Dosis – weniger Nebenwirkungen: In klinischen Studien durften Brustkrebspatientinnen mit starken Nebenwirkungen die Tamoxifendosis auf 10 mg halbieren4,5. Unter dem Low-Dose-Tamoxifen hatten die Frauen eine bessere Lebensqualität5 beziehungsweise erlebten eine subjektive Verbesserung der Hitzewallungen4. Onkologische Endpunkte wie das Gesamtüberleben wurden in den Studien aber nicht untersucht.
Endoxifen-Messung nicht empfohlen: In den Studien sank der aktive Metabolit von Tamoxifen im Blut (Endoxifen) bei halber Tamoxifendosis. Es gibt gegensätzliche Studienergebnisse dazu, ob ein niedriges Endoxifen die Prognose verschlechtert6,7 oder nicht8,9. Daher wird die Messung von Endoxifen zur Anpassung der Tamoxifendosis von den gynäkologischen Fachgesellschaften nicht empfohlen.
Low-Dose-Tamoxifen bei Brustkrebs – Rezidivrisiko
Keine Evidenz zum Rückfallrisiko bei Brustkrebs: In der adjuvanten Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms ist der Nutzen von 20 mg Tamoxifen als Standarddosis gut untersucht. Wie wirksam 10 mg oder weniger Tamoxifen das Rückfallrisiko senken kann, dazu gibt es bislang keine veröffentlichten Daten. Unseres Wissens läuft derzeit keine klinische Studie mit dieser Fragestellung.
Wirkung auf Proliferationsmarker: In den Blickpunkt des Interesses rückt zunehmend die Forschung an Biomarkern: beispielsweise, wie sich der Zellteilungsmarker Ki-67 im Tumor unter der Therapie verändert. So erhielten Brustkrebspatientinnen über mehrere Wochen vor der Operation (neoadjuvant) Tamoxifen: einmal wöchentlich 5 mg10 oder täglich 1, 5 oder 20 mg11. Das operativ entnommene Brustgewebe wurde daraufhin untersucht und mit dem Ausgangsbefund in der Biopsieprobe verglichen:
- Unter täglicher Tamoxifengabe war Ki-67 im Tumorgewebe reduziert: und zwar bei 20 mg Tamoxifen in gleichem Maße wie bei 1 oder 5 mg Tamoxifen11.
- Unter nur wöchentlichem Low-Dose-Tamoxifen gab es keine Änderung des Proliferationsmarkers Ki-67 im Gewebe10.
Einschränkend ist zu sagen: Aus diesen Gewebeuntersuchungen lässt sich nicht ableiten, dass Low-Dose-Tamoxifen gleichwertig zur herkömmlichen Dosierung ist. Hierzu sind vergleichende klinische Studien nötig.
Low-Dose-Tamoxifen bei Brustkrebsvorstufen – Rezidivrisiko
In der TAM-01-Studie wurde untersucht, ob sich durch Low-Dose-Tamoxifen die Rückfallrate bei Patientinnen mit Vorstufen von Brustkrebs senken lässt – sowohl von nicht-invasiven als auch von invasiven Rezidiven. Dafür erhielten Frauen mit intraepithelialer Neoplasie (duktales Carcinoma in situ/DCIS, lobulärer intraepithelialer Neoplasie/LIN oder atypischer duktaler Hyperplasie/ADH) 3 Jahre lang täglich 5 mg Tamoxifen12.
Brustkrebs bei Krebsvorstufen verhindert: Nach 10 Jahren traten unter Low-Dose-Tamoxifen deutlich weniger Rezidive als unter Placebo auf. Wurden 14 Frauen mit niedrig dosiertem Tamoxifen behandelt, so konnte 1 Rückfall innerhalb von 10 Jahren verhindert werden (Number needed to treat/NNT = 14). Die meisten Rezidivtumoren waren invasiv, also echte Mammakarzinome. In der Studie gab es allerdings keinen Vergleich mit der Standarddosis von 20 mg12.
Low-Dose-Tamoxifen zur Brustkrebsprävention
US-amerikanische Ärztinnen und Ärzte können Frauen, die ein erhöhtes Brustkrebsrisiko haben, vorbeugend 20 mg Tamoxifen täglich verschreiben. Für diese Indikation ist Tamoxifen in Deutschland nicht zugelassen. Ob auch präventiv eingenommenes Low-Dose-Tamoxifen bei gesunden Frauen das Risiko senken kann, an Brustkrebs zu erkranken, dazu gibt es derzeit nicht genügend Daten13.
Senkt nicht das Brustkrebsrisiko bei Hormonersatz: Frauen nach den Wechseljahren (postmenopausal) unter Hormonersatztherapie erhielten über 5 Jahre Low-Dose-Tamoxifen (5 mg täglich) oder Placebo14. Im Vergeich zu Placebo war das Brustkrebsrisiko in der Tamoxifengruppe nicht statistisch signifikant reduziert.
Senkt Brustdichte in der Mammographie: Eine erhöhte Brustdichte in der Mammographie gilt als Risikofaktor für Brustkrebs. Daher haben Forschende untersucht, ob sich bei Frauen ohne Brustkrebs oder Brustkrebsvorstufen in der Vorgeschichte die Brustdichte mithilfe von Tamoxifen verringern lässt. Verabreicht wurden 20, 10, 5 oder 2,5 mg Tamoxifen täglich über 6 Monate15.
- Waren die Frauen in der Prämenopause, fand sich bei ihnen nach 6 Monaten eine reduzierte Brustdichte – unabhängig von der Tamoxifendosierung, also auch mit Low-Dose-Tamoxifen.
- Bei postmenopausalen Frauen nahm die Brustdichte bei verschiedenen Dosierungen verglichen mit Placebo nur wenig ab.
Wichtig zu wissen: Unter niedrig dosiertem Tamoxifen traten deutlich weniger Wechseljahresbeschwerden auf. In der Studie wurde nicht das Brustkrebsrisiko, sondern lediglich die Brustdichte, ein Marker für das Brustkrebrisiko, gemessen15.
Fazit für die Praxis
Viele Brustkrebspatientinnen nehmen Tamoxifen aufgrund von Nebenwirkungen in geringerer Dosis als 20 mg täglich ein oder setzen es gar ab.
Zwar gibt es Forschung, die darauf hindeutet, dass auch niedrig dosiertes Tamoxifen eine Wirkung auf Brustkrebszellen haben könnte. Klinische Studien zur onkologischen Sicherheit einer adjuvanten Therapie mit Low-Dose-Tamoxifen nach Brustkrebs stehen aber bislang aus.
Daher gibt es derzeit keine Empfehlungen, die Standarddosis von 20 mg zu senken. Auch empfehlen die gynäkologischen Fachgesellschaften nicht, zur Anpassung der Dosis Medikamentenspiegel zu messen.
Bei Frauen mit DCIS konnte Low-Dose-Tamoxifen im Vergleich zu Placebo sowohl invasive als auch nicht-invasive Rückfälle verhindern. Ob niedrig dosiertes Tamoxifen auch Betroffene mit invasivem Brustkrebs vor einem Rezidv schützt, lässt sich aufgrund der derzeitigen Studienlage bisher nicht beantworten.
Zum Weiterlesen: Verwendete Quellen und vertiefende Informationen
Leitlinien und systematische Übersichtsarbeiten
Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Version 4.4, 2021, AWMF Registernummer:032-045OL.
Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO), Kommission Mamma, Version 2023.
Weitere Übersichtsarbeiten und Fachveröffentlichungen
1Murphy CC, Bartholomew LK, Carpentier MY, Bluethmann SM, Vernon SW. Adherence to adjuvant hormonal therapy among breast cancer survivors in clinical practice: a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2012;134(2):459-78, doi:10.1007/s10549-012-2114-5.
2Land SR, Wickerham DL, Costantino JP, Ritter MW, Vogel VG, Lee M, Pajon ER, Wade JL 3rd, Dakhil S, Lockhart JB Jr et al. Patient-reported symptoms and quality of life during treatment with tamoxifen or raloxifene for breast cancer prevention: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. Jama. 2006;295(23):2742-51, doi:10.1001/jama.295.23.joc60075.
3Hammarström M, Gabrielson M, Crippa A, Discacciati A, Eklund M, Lundholm C, Bäcklund M, Wengström Y, Borgquist S, Bergqvist J et al. Side effects of low-dose tamoxifen: results from a six-armed randomised controlled trial in healthy women. Br J Cancer. 2023, doi:10.1038/s41416-023-02293-z.
4Lee CI, Fox P, Balakrishnar B, Balleine RL, Gao B, Provan P, Coulter S, Liddle C, Hui R, Wong M et al. Tamoxifen-induced severe hot flashes and endoxifen levels: is dose reduction a safe and effective strategy? Breast. 2019;46:52-7, doi:10.1016/j.breast.2019.05.009.
5Buijs SM, Hoop EO, Braal CL, van Rosmalen MM, Drooger JC, van Rossum-Schornagel QC, Vastbinder MB, Koolen SLW, Jager A, Mathijssen RHJ. The impact of endoxifen-guided tamoxifen dose reductions on endocrine side-effects in patients with primary breast cancer. ESMO Open. 2023;8(1):100786, doi:10.1016/j.esmoop.2023.100786.
6Madlensky L, Natarajan L, Tchu S, Pu M, Mortimer J, Flatt SW, Nikoloff DM, Hillman G, Fontecha MR, Lawrence HJ et al. Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(5):718-25, doi:10.1038/clpt.2011.32.
7Saladores P, Mürdter T, Eccles D, Chowbay B, Zgheib NK, Winter S, Ganchev B, Eccles B, Gerty S, Tfayli A et al. Tamoxifen metabolism predicts drug concentrations and outcome in premenopausal patients with early breast cancer. Pharmacogenomics J. 2015;15(1):84-94, doi:10.1038/tpj.2014.34.
8Neven P, Jongen L, Lintermans A, Van Asten K, Blomme C, Lambrechts D, Poppe A, Wildiers H, Dieudonné AS, Brouckaert O et al. Tamoxifen Metabolism and Efficacy in Breast Cancer: A Prospective Multicenter Trial. Clin Cancer Res. 2018;24(10):2312-8, doi:10.1158/1078-0432.Ccr-17-3028.
9Sanchez-Spitman A, Dezentjé V, Swen J, Moes D, Böhringer S, Batman E, van Druten E, Smorenburg C, van Bochove A, Zeillemaker A et al. Tamoxifen Pharmacogenetics and Metabolism: Results From the Prospective CYPTAM Study. J Clin Oncol. 2019;37(8):636-46, doi:10.1200/jco.18.00307.
10Serrano D, Lazzeroni M, Gandini S, Macis D, Johansson H, Gjerde J, Lien E, Feroce I, Pruneri G, Sandri M et al. A randomized phase II presurgical trial of weekly low-dose tamoxifen versus raloxifene versus placebo in premenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res. 2013;15(3):R47, doi:10.1186/bcr3439.
11Decensi A, Robertson C, Viale G, Pigatto F, Johansson H, Kisanga ER, Veronesi P, Torrisi R, Cazzaniga M, Mora S et al. A randomized trial of low-dose tamoxifen on breast cancer proliferation and blood estrogenic biomarkers. J Natl Cancer Inst. 2003;95(11):779-90, doi:10.1093/jnci/95.11.779.
12Lazzeroni M, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, Serrano D, Boni L, Buttiron Webber T, Fava M, Briata IM, Giordano L, Digennaro M et al. Randomized Placebo Controlled Trial of Low-Dose Tamoxifen to Prevent Recurrence in Breast Noninvasive Neoplasia: A 10-Year Follow-Up of TAM-01 Study. J Clin Oncol. 2023;41(17):3116-21, doi:10.1200/jco.22.02900.
13Owens DK, Davidson KW, Krist AH, Barry MJ, Cabana M, Caughey AB, Doubeni CA, Epling JW, Jr, Kubik M, Landefeld CS et al. Medication Use to Reduce Risk of Breast Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Jama. 2019;322(9):857-67, doi:10.1001/jama.2019.11885.
14DeCensi A, Bonanni B, Maisonneuve P, Serrano D, Omodei U, Varricchio C, Cazzaniga M, Lazzeroni M, Rotmensz N, Santillo B et al. A phase-III prevention trial of low-dose tamoxifen in postmenopausal hormone replacement therapy users: the HOT study. Ann Oncol. 2013;24(11):2753-60, doi:10.1093/annonc/mdt244.
15Eriksson M, Eklund M, Borgquist S, Hellgren R, Margolin S, Thoren L, Rosendahl A, Lång K, Tapia J, Bäcklund M et al. Low-Dose Tamoxifen for Mammographic Density Reduction: A Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2021;39(17):1899-908, doi:10.1200/jco.20.02598.
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