Für Alle

Sie sind Krebspatientin oder Krebspatient, Angehöriger, Freund oder Interessierter und haben Fragen zu Krebs?

0800 – 420 30 40

Telefonisch täglich von 8 bis 20 Uhr, Anruf kostenlos

krebsinformationsdienst@dkfz.de

Per E-Mail (datensicheres Kontaktformular)

Für Fachkreise

Sie sind an der Versorgung von Krebspatienten beteiligt und benötigen unabhängig und neutral recherchierte Fakten zu Krebs?

0800 – 430 40 50

Telefonisch Montag bis Freitag von 8 bis 20 Uhr, Anruf kostenlos

kid.med@dkfz.de

Per E-Mail (datensicheres Kontaktformular)

Nachricht

Zielgerichtete Therapien beim Pankreaskarzinom

Beispiel: Nimotuzumab

Fortgeschrittene Pankreaskarzinome sind schwierig zu behandeln. Zunehmend eröffnen zielgerichtete Therapien aber neue Optionen. Was das bedeutet, wird hier ausgehend von neuen Daten zu Nimotuzumab zusammengefasst.

Die Bauchspeicheldrüse (Pankreas) liegt im hinteren Bauchraum direkt hinter dem Magen.
In der Bauchspeicheldrüse bleiben Tumoren häufig lange unentdeckt. Gezielte Therapien werden immer wichtiger. © Life science, Shutterstock

Verschiedene Faktoren erschweren die Behandlung des Pankreaskarzinoms: Zum einen stellt das Stroma der Mikroumgebung eine physikalische und eine immunsuppressive Barriere für die Behandlung dar. Zum anderen sind die Tumoren genetisch sehr heterogen. Verschiedene Genveränderungen können aber mögliche Angriffspunkte für die präzisionsonkologische Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs sein.

Nimotuzumab: ein neuer Therapieansatz?

Nimotuzumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR). Der EGFR-Hemmer hat in der Europäischen Union Orphan-Drug-Status, ist aber nicht als Arzneimittel zugelassen. In 30 Staaten in Asien, Afrika und Südamerika besteht eine Zulassung. Nimotuzumab wurde bereits in Studien als Monotherapie und in Kombination mit Gemcitabin bei Patienten mit fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen untersucht. Das Medikament ist nur für Patienten mit KRAS-Wildtyp geeignet.

Nimotuzumab: Phase-III-Studie NOTABLE

Nimotuzumab blockiert den EGF-Rezeptor.
Nimotuzumab: Wirkmechanismus des monoklonalen EGFR-Antikörpers © Krebsinformationsdienst, DKFZ, erstellt mit Biorender.com

Aktuelle Ergebnisse der doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie NOTABLE zeigen1: Bei 92 Teilnehmenden mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom verbesserte die Hinzunahme des EGFR-Antikörpers Nimotuzumab zu Gemcitabin das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) statistisch signifikant. Im Detail:

  • OS: im Median 10,9 Monate mit Nimotuzumab (Nim) versus 8,5 Monate in der Kontrollgruppe (KG)
  • 1-Jahres-Überlebensrate: 43,6 Prozent (Nim) versus 26,8 Prozent (KG)
  • 3-Jahres-Überlebensrate: 13,9 Prozent (Nim) versus 2,7 Prozent (KG)

Voraussetzung für die Wirksamkeit von Nimotuzumab ist das Vorliegen eines KRAS-Wildtyps im Tumor. Nur dann kann das Medikament die Lebenszeit verlängern. Ob die Ergebnisse der NOTABLE-Studie ein Durchbruch sind oder nicht, wird unterschiedlich gewertet.

Nimotuzumab: Wirkweise bei KRAS-Wildtyp

Der monoklonale Antikörper Nimotuzumab blockiert EGF-Rezeptoren an der Zelloberfläche und verhindert so, dass Wachstumsfaktoren andocken. Liegt keine KRAS-Mutation (KRAS-Wildtyp) vor, kann dadurch der EGFR-Signalweg (auch MAP-Kinase-Signalweg) unterbrochen und das Wachstum der Tumorzellen gebremst werden. Tumoren mit KRAS-Wildtyp bieten damit einen potenziellen Angriffspunkt (Target) für Nimotuzumab.

Hintergrund zu EGFR, KRAS und Mutationen

RAS, KRAS

RAS ("rat sarcoma") steht für eine Proto-Onkogen-Familie, zu der auch KRAS (Kirsten Rat Sarcoma [virus]) gehört. Nach einer Mutation entsteht aus einem Proto-Onkogen ein krebsförderndes Onkogen. Mehr als 90 Prozent der duktalen Adenokarzinome des Pankreas, des häufigsten Subtyps, weisen eine Mutation im KRAS-Gen auf.

In Pankreaskarzinomzellen ist häufig – verursacht durch Ras-Proteine (kleine GTPasen) – der EGFR-Signalweg zu stark aktiviert. Ras-Proteine liegen in diesem Signalweg "unterhalb" von EGFR.

KRAS-Mutation: Ist das KRAS-Gen verändert, kann das resultierende Kras-Protein dauerhaft aktiv sein. Dann fördert es die Proliferation von Tumorzellen auch, wenn EGFR gehemmt ist. Das bedeutet, in diesem Fall kommt Nimotuzumab als Therapie nicht infrage. Es gibt aber Untertypen der KRAS-Mutation, gegen die es geeignete zielgerichtete Substanzen gibt (siehe weiter unten).

KRAS-Wildtyp: Nur wenige Pankreastumoren (5 bis 7 Prozent) sind nicht KRAS-mutiert. Für Patienten und Patientinnen mit KRAS-Wildtyp kann der neue EGFR-Hemmer Nimotuzumab eine Option sein. Zusätzliche Therapiemöglichkeiten kommen in Betracht, wenn weitere Genveränderungen – vor allem Fusionen – nachweisbar sind.

Häufigkeit von Gen-Veränderungen

Anteil der Pankreaskarzinome mit und ohne druggable targets.
Rund ein Viertel der Pankreaskarzinome können zielgerichtet behandelt werden. © Krebsinformationsdienst, DKFZ, erstellt mit Biorender.com

Wie häufig liegen überhaupt Genveränderungen vor, die "druggable" sind, also einer gezielten Behandlung zugänglich? Eine Orientierung darüber bietet eine "Real world genomic profiling"-Studie des US-amerikanischen National Cancer Institutes (NCI). Dafür hat das Forscherteam fast 17.000 Betroffene mit Pankreaskarzinom untersucht.

Am häufigsten fanden sich somatische Mutationen in folgenden Genen:

  • KRAS (84,4 Prozent) als Haupt-Treiber-Gen
  • TP53 (73,3 Prozent)
  • CDKN2A (51,2 Prozent)
  • CDKN2B (26,5 Prozent)
  • SMAD4 (23,2 Prozent)

Als Target für zielgerichtete Ansätze eignen sich insgesamt aber eher wesentlich seltener vorkommende Genom-Alterationen. In dieser Kohorte waren dies beispielsweise:

  • BRCA1 (1,4 Prozent)
  • BRCA2 (3,6 Prozent)
  • PIK3CA (3,3 Prozent)
  • KRAS G12C (1,6 Prozent)
  • BRAF (0,7 Prozent mit Fusionen)

Für die meisten Pankreaskarzinompatienten stehen derzeit keine evidenzbasierten Therapieoptionen aus der Präzisionsonkologie zur Verfügung.

Bei etwa 25 Prozent der Tumoren lassen sich zwar potenziell therapeutisch relevante Marker finden. Aber selbst im "Know Your Tumor"-Programm, in dem Patienten mit präzisionsonkologischen Methoden gezielt untersucht wurden, erhielten letztlich nur 2 Prozent tatsächlich eine entsprechende Therapie. Gründe dafür waren einerseits das aggressive Voranschreiten des Tumors, andererseits der mangelnde Zugang zu Medikamenten in der Off-Label-Anwendung.

Molekulardiagnostik: Basis für die Therapie?

Über Biomarker und Genveränderungen im Tumor als Grundlage einer präzisionsonkologischen Therapie wird noch diskutiert. Manche Experten befürworten eine frühe "Upfront"-Testung vor Behandlungsbeginn, andere eher einen späteren Einsatz nach Versagen der Erstlinientherapie. Auch, in welchem Umfang beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom getestet werden soll und inwieweit die Molekulardiagnostik derzeit nur in Studien sinnvoll ist, ist noch unklar.

Empfehlungen der S3-Leitlinie

In der S3-Leitlinie Pankreaskarzinom wird ausdrücklich Folgendes empfohlen:

  • Vor Behandlung mit Immun-Checkpoint-Hemmern müssen Ärzte und Ärztinnen einen Defekt in einem DNA-Reparatursystem (dMMR) und eine Mikrosatelliteninstabilität im Tumor feststellen.
  • Das Ärzteteam sollte frühzeitig auf BRCA-Keimbahn-Mutationen testen, wenn Betroffene für eine Platin-haltige Chemotherapie grundsätzlich infrage kommen. Liegt eine BRCA-Keimbahn-Mutation vor (in etwa 4 bis 7 Prozent der Fälle), wird eine entsprechend adaptierte Therapie empfohlen.

Weitere sinnvolle Tests und Therapieansätze

Nicht in der S3-Leitlinie empfohlen, aber unter bestimmten Bedingungen sinnvoll, kann die Bestimmung somatischer Genveränderungen sein:

BRCA-ness: Dieser Begriff steht für das Vorliegen einer HRD (homologe Rekombinationsreparaturdefizienz = Genveränderungen, die auf einen Defekt in der DNA-Reparatur hinweisen). Zu dieser Gruppe gehören auch Betroffene mit einer somatischen BRCA-Mutation im Tumorgewebe – neben denen mit einer Keimbahn-Mutation. Unabhängig vom KRAS-Status ist bei den insgesamt 15 bis 20 Prozent entsprechenden Tumoren zu erwarten, dass PARP-Hemmer wie Olaparib und eine Platin-haltige Chemotherapie besser wirken.

KRAS-Wildtyp: Hier sind Fachleute sich weitgehend einig darüber, Betroffenen ein sogenanntes Gen-Panel anzubieten. In Gen-Panels werden mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) mehrere für eine Krebsart therapeutisch relevante Gene gleichzeitig überprüft. Für Fusionen des neurotrophen Tyrosin-Kinase-Rezeptors (NTRK) bereits zugelassen sind die Hemmstoffe Larotrectinib und Entrectinib.

In Studien oder als Off-Label-Use können folgende Substanzen infrage kommen:

  • Crizotinib oder Loratinib bei ROS1-Fusionen
  • Zenocutuzumab, ein bispezifischer HER2/HER3-Antikörper, bei NRG1-Fusionen
  • Vemurafenib oder Dabrafenib bei BRAF-Mutationen

KRAS-Mutation: Bei KRAS-mutierten Tumoren unterscheidet man verschiedene Untertypen. Folgende zielgerichtete Wirkstoffe stehen (derzeit in Studien) zur Verfügung:

  • Sotorasib bei KRAS-G12C-Mutation
  • Adagrasib bei KRAS-G12D- und KRAS-G12V-Mutationen

Fazit

Pankreaskarzinome sind genetisch heterogene Tumoren. Zunehmend gelingt eine molekulare Stratifizierung, die eine gezielte Therapiewahl anhand von Mutationen, Fusionen und anderen Genveränderungen ermöglicht. Ob die neuen Ansätze und ihre präzisionsonkologische Behandlung tatsächlich erfüllen, was sie versprechen, muss meist noch durch Studiendaten belegt werden.

Daher wenden Ärztinnen und Ärzte die molekulare Diagnostik und die darauf basierende zielgerichtete Therapie bevorzugt in klinischen Studien an. Einige universitäre Zentren testen Biomarker nach einem Stufenschema bereits bei allen Patienten und Patientinnen mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Die Hoffnung ist, künftig evidenzbasierte Algorithmen zu entwickeln – für die Mehrheit der Betroffenen.



krebsinformationsdienst.med: Service für Fachkreise



Herausgeber: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) │ Autoren/Autorinnen: Fachkreise-Redaktion des Krebsinformationsdienstes. Lesen Sie mehr über die Verantwortlichkeiten in der Redaktion.

powered by webEdition CMS