Tamoxifen und Biorhythmus
Viele physiologische Prozesse im Körper folgen einem Tag-Nacht-Rhythmus, einer zirkadianen Uhr.
Zirkadianer Rhythmus könnte Medikamentenspiegel beeinflussen: Auch die Organdurchblutung und gastrointestinale Funktionen wie die Aktivität von Verdauungsenzymen oder dem Leberstoffwechsel unterliegen dem zirkadianen Rhythmus. Dadurch kann die Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Elimination von Arzneistoffen zirkadianen Schwankungen unterliegen1. Könnte also die Plasmakonzentration von Tamoxifen und seiner Metaboliten vom Einnahmezeitpunkt abhängen?
Blutdrucksenker abends wirksamer: Erst kürzlich zeigte eine große klinische Studie, dass der tägliche Einnahmezeitpunkt von Antihypertensiva deren Wirksamkeit entscheidend beeinflusst: Wurden die Antihypertensiva abends eingenommen, sank der Blutdruck stärker und schwere kardiovaskuläre Ereignisse traten seltener auf2.
AUC (Englisch: "area under the curve")
Die AUC ist ein Maß für die Substanzmenge im Blut. Um die AUC zu bestimmen, misst man die Konzentration des Arzneimittels im Blut in festgelegten Zeitintervallen nach Verabreichung.
- Für ein oral verabreichtes Medikament hat die Konzentrations-Zeit-Kurve einen typischen Verlauf, der sich aus der Geschwindigkeit des Übergangs des Wirkstoffs in den systemischen Blutkreislauf und der Ausscheidungskinetik zusammensetzt.
- Bei intravenöser Verabreichung ergibt sich eine Konzentrations-Zeit-Kurve, die durch die Ausscheidungskinetik bestimmt ist.
Einnahmezeitpunkt von Tamoxifen klinisch nicht relevant: Ob die Pharmakokinetik von Tamoxifen abhängig vom Einnahmezeitpunkt ist, untersuchten Forschende bei Mäusen sowie bei Brustkrebs-Patientinnen3.
- Im Mausmodell war die Menge von Tamoxifen im Blut (Area under the Curve: AUC, siehe Infokasten) am höchsten, wenn Tamoxifen um Mitternacht verabreicht wurde (statistisch nicht signifikant).
- Bei Brustkrebs-Patientinnen (n = 27) verursachte der Einnahmezeitpunkt von Tamoxifen nur geringfügige, klinisch nicht relevante Unterschiede pharmakokinetischer Parameter.
Ob Tamoxifen morgens oder abends eingenommen wird, beeinflusst die Pharmakokinetik bei den Patientinnen vermutlich nur geringfügig und sollte daher als nicht klinisch relevant beurteilt werden, so die Forschenden. Anhand der aktuellen Studienlage lässt sich nicht abschließend beurteilen, ob sich der Einnahmezeitpunkt auf die klinische Wirksamkeit und das Nebenwirkungsspektrum von Tamoxifen auswirkt.
Derzeit läuft in Kanada eine klinische Studie mit dem Ziel, eine morgendliche mit einer abendlichen Einnahme der Antihormontherapie bei Brustkrebspatientinnen in Bezug auf unerwünschte Nebenwirkungen und Patientenadhärenz zu vergleichen (NCT04864405).
Tamoxifen und Melatonin
Fachleute diskutieren einen möglichen Einfluss des "Schlafhormons" Melatonin auf die Wirksamkeit von Tamoxifen. Licht hemmt dosisabhängig die Bildung von Melatonin in der Zirbeldrüse (Epiphyse). Der Melatoninspiegel steigt bei Dunkelheit im Laufe der Nacht an.
Grundlagenforschung – Melatonin könnte Krebs hemmen: In Zellkulturversuchen sowie im Tiermodell gibt es Hinweise darauf, dass Melatonin Wachstum, Metastasierung und Angiogenese von Brustkrebszellen hemmen könnte4-8.
Grundlagenforschung – Lichtexposition nachts könnte Krebswachstum verstärken: Eine nächtliche Lichtexposition und die daraus resultierende Störung des zirkadianen Rhythmus wird in der Grundlagenforschung mit vermehrtem Brustkrebswachstum in Verbindung gebracht: So fanden sich bei Mäusen, die nächtlichem Licht ausgesetzt waren, erniedrigte Melatoninwerte sowie ein erhöhtes Brustkrebswachstum. Die Gabe von Melatonin konnte das Tumorwachstum reduzieren9.
Grundlagenforschung – verbessert Melatonin die Wirkung von Tamoxifen? Eine weitere Tierstudie legt nahe, dass Melatonin die Wirkung einer Antihormontherapie mit Tamoxifen beeinflussen könnte10. In der Studie wurden Ratten Östrogenrezeptor-positive Mammakarzinome von Brustkrebs-Patientinnen transplantiert. Die Tiere erhielten daraufhin einen aktiven Metaboliten von Tamoxifen: 4-Hydroxytamoxifen (4OH-Tamoxifen). Sie lebten 12 Stunden in normaler Helligkeit und 12 Stunden entweder in vollkommener Dunkelheit oder in leichtem Dämmerlicht.
- Das Dämmerlicht verhinderte bei den Ratten die Bildung von Melatonin.
- Die Tumoren dieser Ratten wuchsen schneller und eine Therapie mit 4OH-Tamoxifen wirkte nicht.
- Erhielten die Ratten aus der Dämmerlicht-Gruppe jedoch Melatonin, wuchsen ihre Tumoren langsamer und sprachen wieder auf 4OH-Tamoxifen an.
- Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Melatonin die Sensitivität von Brustkrebszellen gegenüber Tamoxifen erhöhen könnte.
Einfluss auf andere Krebstherapien: Ein solcher synergistischer Effekt von Melatonin wird auch bei anderen Anti-Brustkrebs-Therapien untersucht. In einer In-vitro-Studie zur Exposition von Brustkrebszellen mit ionisierenden Strahlen konnte die Vorbehandlung mit Melatonin deren Radiosensitivität erhöhen11. Ebenfalls im Labor konnte eine zusätzliche Melatonin-Gabe die Wirksamkeit des Zytostatikums Doxorubicin bei Brustkrebszellen verbessern12.
Keine Aussage möglich für Brustkrebs-Patientinnen: Zu beachten ist, dass diese Ergebnisse aus der Grundlagenforschung nicht ohne Weiteres auf den Menschen übertragen werden können. Bei Brustkrebs-Patientinnen ist bisher nicht gezeigt, dass genau bemessene Lichtmengen und die Dauer von Hell-Dunkel-Perioden die Wirkung von Tamoxifen und/oder das Tumorwachstum beeinflussen. Daher kann wissenschaftlich nicht sicher beantwortet werden, ob und wie sich eine schwache Lichtquelle (wie etwa eine LED-Leuchte oder das Display eines Mobiltelefons oder Tablets) nachts auf die Wirksamkeit einer Tamoxifen-Therapie auswirken könnte.
Fazit
Keine klare Evidenz für abendliche Tamoxifengabe: Bislang gibt es keine aussagekräftigen klinischen Daten, die dafür sprechen, Tamoxifen zu einer bestimmten Tageszeit einzunehmen13.
Einnahmezeitpunkt für gute Adhärenz individuell festlegen: Wichtiger für die Prognose ist bei Brustkrebspatientinnen mit einer über mehrere Jahre dauernden Antihormontherapie die Adhärenz – also dass die Medikamente tatsächlich jeden Tag eingenommen werden14. Über die Hälfte der Brustkrebs-Patientinnen bricht die adjuvante Antihormontherapie vorzeitig ab oder nimmt sie nicht wie verschrieben ein15.
Tamoxifen sollte daher am besten zu der Tageszeit eingenommen werden, zu der es unwahrscheinlicher ist, die Einnahme zu vergessen. Zudem zeigen Erfahrungsberichte, dass sich die Verträglichkeit von Tamoxifen zwischen der Einnahme am Morgen und am Abend von Patientin zu Patientin unterscheiden kann13. Patientinnen können daher in Absprache mit dem begleitenden Fachpersonal verschiedene Einnahmezeiten für Tamoxifen ausprobieren, um so den besten Zeitpunkt für sich zu finden.
Zum Weiterlesen: Verwendete Quellen
1 Selfridge JM, Gotoh T, Schiffhauer S, Liu J, Stauffer PE, Li A, Capelluto DG, Finkielstein CV. Chronotherapy: Intuitive, Sound, Founded...But Not Broadly Applied. Drugs. 2016;76(16):1507-1521. doi:10.1007/s40265-016-0646-4.
2 Hermida RC, Crespo JJ, Domínguez-Sardiña M, Otero A, Moyá A, Ríos MT, Sineiro E, Castiñeira MC, Callejas PA, Pousa L et al. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. Eur Heart J. 2020;41(48):4565-4576. doi:10.1093/eurheartj/ehz754.
3 Binkhorst L, Kloth JSL, de Wit AS, de Bruijn P, Lam MH, Chaves I, Burger H, van Alphen RJ, Hamberg P, van Schaik RHN et al. Circadian variation in tamoxifen pharmacokinetics in mice and breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2015;152(1):119-128. doi:10.1007/s10549-015-3452-x.
4 Sabzichi M, Samadi N, Mohammadian J, Hamishehkar H, Akbarzadeh M, Molavi O. Sustained release of melatonin: A novel approach in elevating efficacy of tamoxifen in breast cancer treatment. Colloids Surf B Biointerfaces. 2016;145:64-71. doi:10.1016/j.colsurfb.2016.04.042.
5 Ezzati M, Velaei K, Kheirjou R. Melatonin and its mechanism of action in the female reproductive system and related malignancies. Mol Cell Biochem. 2021;476(8):3177-3190. doi:10.1007/s11010-021-04151-z.
6 Gonçalves Ndo N, Colombo J, Lopes JR, Gelaleti GB, Moschetta MG, Sonehara NM, Hellmén E, Zanon Cde F, Oliani SM, Zuccari DA. Effect of Melatonin in Epithelial Mesenchymal Transition Markers and Invasive Properties of Breast Cancer Stem Cells of Canine and Human Cell Lines. PLoS One. 2016;11(3):e0150407. doi:10.1371/journal.pone.0150407.
7 Jardim-Perassi BV, Lourenço MR, Doho GM, Grígolo IH, Gelaleti GB, Ferreira LC, Borin TF, Moschetta MG, Pires de Campos Zuccari DA. Melatonin Regulates Angiogenic Factors under Hypoxia in Breast Cancer Cell Lines. Anticancer Agents Med Chem. 2016;16(3):347-358. doi:10.2174/1871520615666150511094201.
8 Borin TF, Arbab AS, Gelaleti GB, Ferreira LC, Moschetta MG, Jardim-Perassi BV, Iskander AS, Varma NR, Shankar A, Coimbra VB et al. Melatonin decreases breast cancer metastasis by modulating Rho-associated kinase protein-1 expression. J Pineal Res. 2016;60(1):3-15. doi:10.1111/jpi.12270.
9 Schwimmer H, Metzer A, Pilosof Y, Szyf M, Machnes ZM, Fares F, Harel O, Haim A. Light at night and melatonin have opposite effects on breast cancer tumors in mice assessed by growth rates and global DNA methylation. Chronobiol Int. 2014;31(1):144-150. doi:10.3109/07420528.2013.842925.
10 Dauchy RT, Xiang S, Mao L, Brimer S, Wren MA, Yuan L, Anbalagan M, Hauch A, Frasch T, Rowan BG et al. Circadian and melatonin disruption by exposure to light at night drives intrinsic resistance to tamoxifen therapy in breast cancer. Cancer Res. 2014;74(15):4099-4110. doi:10.1158/0008-5472.Can-13-3156.
11 Alonso-González C, González A, Martínez-Campa C, Gómez-Arozamena J, Cos S. Melatonin sensitizes human breast cancer cells to ionizing radiation by downregulating proteins involved in double-strand DNA break repair. J Pineal Res. 2015;58(2):189-197. doi:10.1111/jpi.12205.
12 Koşar PA, Nazıroğlu M, Övey İ S, Çiğ B. Synergic Effects of Doxorubicin and Melatonin on Apoptosis and Mitochondrial Oxidative Stress in MCF-7 Breast Cancer Cells: Involvement of TRPV1 Channels. J Membr Biol. 2016;249(1-2):129-140. doi:10.1007/s00232-015-9855-0.
13 Beltran-Bless AA, Vandermeer L, Ibrahim MFK, Hutton B, Shorr R, Savard MF, Clemons M. Does the Time of Day at Which Endocrine Therapy Is Taken Affect Breast Cancer Patient Outcomes? Curr Oncol. 2021;28(4):2523-2528. doi:10.3390/curroncol28040229.
14 Chirgwin JH, Giobbie-Hurder A, Coates AS, Price KN, Ejlertsen B, Debled M, Gelber RD, Goldhirsch A, Smith I, Rabaglio M et al. Treatment Adherence and Its Impact on Disease-Free Survival in the Breast International Group 1-98 Trial of Tamoxifen and Letrozole, Alone and in Sequence. J Clin Oncol. 2016;34(21):2452-2459. doi:10.1200/jco.2015.63.8619.
15 Murphy CC, Bartholomew LK, Carpentier MY, Bluethmann SM, Vernon SW. Adherence to adjuvant hormonal therapy among breast cancer survivors in clinical practice: a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2012;134(2):459-478. doi:10.1007/s10549-012-2114-5.
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