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Abemaciclib: Dritter Cdk4/6-Hemmer in Europa zugelassen

Einsatz ebenfalls bei fortgeschrittenem Brustkrebs

Mit Abemaciclib (Handelsname Verzenios®) hat die Europäische Kommission nun den dritten Cdk4/6-Inhibitor zugelassen. Wie Palbociclib und Ribociclib kann Abemaciclib zur Behandlung von hormonrezeptorpositivem Brustkrebs genutzt werden. Bieten sich dadurch für Patientinnen weitere Möglichkeiten? Und wie steht es mit anderen Indikationen? Mehr hierzu lesen Sie bei krebsinformationsdienst.med.

Abemaciclib: Indikation

EU-Zulassung © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum
EU-Neuzulassung © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum

Mit Abemaciclib ist seit dem 27.09.2018 der dritte Cdk4/6-Hemmer auch in Europa zugelassen.

  • Abemaciclib kann eingesetzt werden zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, hormonrezeptorpositivem und HER2-negativem Mammakarzinom.
  • Die Substanz kann zusammen mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant in der ersten Therapielinie genutzt werden oder im Anschluss an vorhergehende endokrine Therapien.
  • Wird Abemaciclib in der Prä- oder Perimenopause gegeben, sollte die Patientin zusätzlich ein GnRH-Analogon erhalten.

Somit steht mit Abemaciclib erstmals ein Cdk4/6-Hemmer zur Verfügung, der auch in Kombination mit Fulvestrant als Erstlinien-Therapie eingesetzt werden kann. In den USA ist Abemaciclib auch als Monotherapie für Patientinnen zugelassen, die bereits endokrin und mit Chemotherapie vorbehandelt sind, in Europa jedoch nicht.

Was wurde in den Zulassungsstudien gezeigt?

Cdk4/6-Hemmer: Wirkweise

Cdk4/6-Hemmer blockieren die zyklinabhängigen Kinasen 4 und 6. Diese Enzyme regen im Zusammenspiel mit Cyclin D1 die Zellteilung an. Insbesondere die Proliferation hormonrezeptorpositiver Brustkrebszellen ist häufig von diesen Enzymen abhängig. Für die meisten gesunden Zellen gilt dies nicht in diesem Ausmaß.

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen zweier großer Phase-III-Studien: MONARCH-2 und MONARCH-3.

MONARCH-2: Kombination mit Fulvestrant

In die MONARCH-2-Studie wurden Patientinnen mit fortgeschrittenem, hormonrezeptorpositivem und HER2-negativem Brustkrebs aufgenommen. Sie erhielten den Östrogen-Antagonisten Fulvestrant zusammen mit Abemaciclib oder Placebo. Bei den Patientinnen gab es Anzeichen einer endokrinen Resistenz: Ihre Erkrankung war innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie oder unter einer endokrinen Erstlinientherapie fortgeschritten.

MONARCH-3: Kombination mit einem Aromatasehemmer

In der MONARCH-3-Studie wurden postmenopausale Patientinnen mit fortgeschrittenem, hormonrezeptorpositivem und HER2-negativem Brustkrebs behandelt. Sie erhielten einen nicht-steroidalen Aromatasehemmer in Kombination mit Abemaciclib oder Placebo in der Erstlinientherapie.

Ergebnisse zur Wirkung

In beiden Studien zeigten sich unter Abemaciclib verbesserte Ansprechraten und ein deutlich verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS).

  • Unter Fulvestrant und Abemaciclib betrug das mediane PFS 16,4 statt 9,3 Monate unter Fulvestrant und Placebo.
  • Das mediane PFS unter Letrozol und Abemaciclib war nach median 17,8 Monaten Nachbeobachtungszeit noch nicht erreicht, unter Letrozol und Placebo lag es bei 14,7 Monaten.

Daten zum Gesamtüberleben wurden nicht veröffentlicht.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen waren unter der Abemaciclib-Kombinationstherapie im Vergleich mit der Placebo-Gruppe jeweils deutlich höher. Verglichen mit den anderen Cdk4/6-Hemmern standen hier Fatigue und gastrointestinale Nebenwirkungen wie Durchfälle mehr im Vordergrund. Insbesondere höhergradige Neutropenien traten dagegen seltener auf als bei den anderen Cdk4/6-Inhibitoren.

Was ist beim Einsatz zu beachten?

Abemaciclib wird fast vollständig von Cytochrom P450 3A (CYP3A) verstoffwechselt. CYP3A-Induktoren wie Rifampicin beschleunigen den Abbau und vermindern daher die Wirkung von Abemaciclib. Umgekehrt verstärken CYP3A-Hemmer wie beispielsweise Grapefruit oder Makrolidantibiotika die Wirkung von Abemaciclib – und damit auch potentiell die Nebenwirkungen.

Außerdem ist Abemaciclib der bisher einzige Cdk4/6-Hemmer, der kontinuierlich gegeben wird – bei den anderen Cdk4/6-Hemmern folgt auf drei Wochen Therapie eine Woche Therapiepause.

Gibt es mögliche Unterschiede?

Die bisher in Studien gezeigte krebshemmende Wirkung von Abemaciclib, Ribociclib und Palbociclib ist Experten zufolge vergleichbar. Direkte Vergleiche aus randomisierten Studien oder aussagekräftige Zahlen zum Gesamtüberleben gibt es bisher aber nicht.

Nebenwirkungen

Relevant für die Entscheidung für den einen oder den anderen Cdk4/6-Hemmer könnten – neben den Unterschieden in der Zulassungsindikation – die Unterschiede im Nebenwirkungsspektrum sein. Diese Unterschiede kommen möglicherweise auch dadurch zustande, dass Abemaciclib im Vergleich spezifischer an Cdk4 bindet.

Wirksamkeit gegen Hirnmetastasen

Für Abemaciclib wurde außerdem berichtet, dass auch Hirnmetastasen auf die Behandlung ansprechen können. Für die anderen beiden Cdk4/6-Hemmer ist dies noch unklar. Derzeit werden alle drei zugelassenen Cdk4/6-Hemmer in klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit Hirnmetastasen untersucht.

Cdk4/6-Hemmer: Weitere Indikationen

Zugelassen sind Cdk4/6-Hemmer derzeit "nur" zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem, hormonrezeptorpositivem und HER2-negativem Brustkrebs. Inzwischen wird in Studien untersucht, ob auch Patientinnen mit anderen Brustkrebsformen und Brustkrebspatientinnen in früheren Erkrankungsstadien von Cdk4/6-Hemmern profitieren könnten.

Auch zur Behandlung von anderen Krebserkrankungen mit Cdk4/6-Inhibitoren laufen klinische Studien, beispielsweise zu Hirntumoren, Sarkomen, Melanomen, Kopf-Hals-Tumoren, Lungenkrebs oder Mantelzell-Lymphomen.

Zusätzlich: Schutz vor Nebenwirkungen

In Studien zu dem noch nicht zugelassenen Cdk4/6-Hemmer Trilaciclib wird getestet, inwiefern er Patienten vor den typischen Nebenwirkungen einer Chemotherapie wie Neutropenien schützen kann. Das Prinzip: Cdk4/6-Inhibitoren hemmen auch die Teilung von Stammzellen des blutbildenden Systems. Das könnte diese Zellen weniger angreifbar für eine Chemotherapie machen. Es handelt sich insgesamt allerdings meist noch um frühe Studien.





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