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Rechts- und linksseitiger Darmkrebs: Unterschiedlich behandeln?

"Sidedness" beim kolorektalen Karzinom relevant

Es häufen sich die Hinweise darauf, dass sich rechts- und linksseitiger Darmkrebs unterscheiden. Das gilt zum einen für die Prognose der Patientinnen und Patienten, zum anderen beeinflusst die Lokalisation des Tumors, wie gut er auf manche Therapien anspricht. Aber ist das bereits ausreichend gut belegt? Hat die "Sidedness" in jedem Stadium der Krebserkrankung einen Einfluss auf Krankheitsverlauf und Behandlung? Und wie könnte die Therapie von Patienten mit kolorektalem Karzinom gegebenenfalls angepasst werden? Lesen Sie hierzu mehr bei krebsinformationsdienst.med.

Allgemeines

Rechte (rot) und linke (gelb) Dickdarmseite
© Sebastian Kaulitzki/Fotolia

Aus epidemiologischen Studien ist bekannt, dass in der Gesamtbevölkerung deutlich mehr Darmkrebs auf der linken Seite des Kolons und im Rektum entsteht als auf der rechten Seite des Dickdarms. Bei genetischen Syndromen, die mit einem erhöhten Darmkrebsrisiko einhergehen, kann sich dieses Verhältnis jedoch umkehren. Das ist beispielsweise beim Lynch-Syndrom der Fall.

Als rechtsseitiger Darm wird in der Regel das Kolon von Caecum bis einschließlich Colon transversum bezeichnet, als linksseitiger Darm der absteigende Teil des Kolons ab der linken Flexur und das Rektum. Das rechtsseitige Kolon bis auf etwa das letzte Drittel des Colon transversum entwickelt sich aus dem embryonalen Mitteldarm. Das linksseitige Kolon ca. ab dem letzten Drittel des Colon transversum und das Rektum entstehen aus dem embryonalen Hinterdarm.

Mehr zum Thema unter "Darmkrebs: Informationen für Patienten, Angehörige und Interessierte".

Histologische und molekulare Eigenschaften

Mikrosatelliteninstabilität

Mikrosatelliteninstabile Tumoren zeigen Längenveränderungen in kurzen, repetitiven DNA-Abschnitten. Dies ist ein Hinweis darauf, dass die Tumorzellen einen Defekt in einem DNA-Reparaturweg aufweisen, im sogenannten Mismatch Repair. Erbgutveränderungen nehmen in diesem Fall in den betroffenen Zellen zu.

Rechtsseitiger Darmkrebs ist oft weniger gut differenziert als Darmkrebs auf der linken Seite. Im rechtsseitigen Kolon entstehen zudem mehr Karzinome vom muzinösen Typ. Auch therapierelevante Mutationen werden bei rechts- und linksseitigem Darmkrebs unterschiedlich häufig nachgewiesen.

Ein Beispiel sind KRAS-Mutationen, die öfter bei rechtsseitigen Kolonkarzinomen auftreten. Auch eine Mikrosatelliteninstabilität wird vermehrt bei rechtsseitigen Darmtumoren beobachtet. Im rechtsseitigen Kolon treten im Vergleich zur linken Seite mehr flache Läsionen auf. Es gibt außerdem Hinweise darauf, dass rechtsseitige Darmtumoren eher in Lymphknoten und Peritoneum und seltener in Lunge und Leber metastasieren.

Prognose

Die bisherigen Studiendaten deuten darauf hin, dass Patienten mit linksseitigem Darmkrebs insgesamt eine etwas bessere Prognose haben als Patienten mit rechtsseitigem Darmkrebs. Es wird jedoch noch untersucht, in welchem Ausmaß und in welchen Stadien dies der Fall ist. In zwei aktuellen systematischen Übersichtsarbeiten mit Meta-Analyse war das Sterberisiko von Patienten mit linksseitigem Darmkrebs insgesamt um 14 % respektive 20 % geringer als das von Patienten mit rechtsseitigem Darmkrebs.

In den meisten Studien zeigte sich diese bessere Prognose insbesondere bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium III oder IV. Ein Grund hierfür könnte sein, dass in frühen Stadien die lokalen Therapieformen im Vordergrund stehen, allen voran die Operation. Daher spielen unterschiedliche biologische Eigenschaften der Tumoren in dieser Situation sehr wahrscheinlich eine geringere Rolle.

Systemische Therapie: Unterschiede in der Wirksamkeit

Am besten untersucht ist bisher, wie gut rechts- und linksseitige kolorektale Karzinome bei Patienten mit Metastasen auf eine zielgerichtete Therapie mit einem EGFR-Hemmer wie Cetuximab oder Panitumumab ansprechen. Die bisherigen Daten hierzu stammen allerdings aus retrospektiven Analysen prospektiver klinischer Studien. In diesen Analysen wurde durchgehend beobachtet, dass nur die Gruppe der Patienten mit linksseitigem Darmkrebs vom RAS-Wildtyp von einer gegen EGFR gerichteten Therapie profitierte. Bei der Gruppe der Patienten mit rechtsseitigem Darmkrebs zeigte sich in den bisherigen Studien ein – nicht statistisch signifikanter – Trend zu einem besseren Gesamtüberleben unter einer Bevacizumab-haltigen Therapie.

Zu beachten ist: Die Aussagekraft der Studien bezüglich rechtsseitiger kolorektaler Karzinome ist eingeschränkt. In den bisher ausgewerteten Studien waren vergleichsweise wenige Patienten mit rechtsseitigem Darmkrebs behandelt worden. Zu neuen Verfahren bei der Behandlung von Darmkrebs siehe auch "Behandlung bei Darmkrebs: Zielgerichtete Medikamente".

Statement der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie

Hierzu hat die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) am 31.10.2016 eine Stellungnahme abgegeben. Darin spricht die AIO Empfehlungen dazu aus, wie Patienten mit metastasiertem Darmkrebs vom RAS-Wildtyp behandelt werden sollten, deren Symptome rasch gelindert werden sollen. Waren diese Patienten an einem linksseitigen Primärtumor erkrankt, schlägt die AIO vor, sie in der ersten Therapielinie bevorzugt mit einer Chemotherapie in Kombination mit einem EGFR-Hemmer zu behandeln. Patienten mit einem rechtsseitigen Primärtumor in der gleichen Situation sollen bevorzugt eine Bevacizumab-haltige Therapie erhalten. Für sie war kein Vorteil durch den Einsatz eines EGFR-Inhibitors beobachtet worden. Zu weiteren Therapielinien kann bisher mangels entsprechender Daten keine Aussage getroffen werden.

Dem Statement zugrundeliegende Studien

Die Einschätzung der AIO beruht unter anderem auf retrospektiven Auswertungen der Patientendaten aus den Studien CRYSTAL und PRIME, in denen jeweils eine Kombinationschemotherapie mit oder ohne EGFR-Hemmer verglichen wurde. In den ebenfalls berücksichtigten Studien CALGB 80405, PEAK und FIRE-3 wurde eine Kombinationschemotherapie mit Cetuximab beziehungsweise Panitumumab im Vergleich mit einer Kombinationschemotherapie mit Bevacizumab geprüft.

Ansprechen auf andere systemische Therapien: auch unterschiedlich?

Welche Auswirkungen die Lokalisation eines kolorektalen Karzinoms auf andere systemische Therapiemodalitäten hat, ist bisher weniger gut untersucht. Es ist nicht auszuschließen, dass sich die biologischen Unterschiede zwischen rechts- und linksseitigem Darmkrebs auch auf die Wirkung weiterer Therapien auswirken, etwa auf die einer Chemotherapie oder einer antiangiogenetischen Behandlung. Unterschiede in der Wirkung einer Chemo- oder der Bevacizumab-Therapie waren in den bisherigen Studien weniger deutlich als bei der Therapie mit EGFR-Hemmern. Andere, neuere Behandlungsmethoden sind noch nicht im Zusammenhang mit der "Sidedness" kolorektaler Karzinome untersucht worden. Hier wird weiter geforscht.

Fazit

Inzwischen ist gut belegt, dass es deutliche Unterschiede in den klinischen Eigenschaften von links- und rechtsseitigen kolorektalen Karzinomen gibt. Noch sind die molekularbiologischen Grundlagen für diese Unterschiede aber nicht vollständig verstanden. Zudem sind rechts- und linksseitige kolorektale Karzinome in sich heterogene Gruppen. Ein internationales Konsortium veröffentlichte im Jahr 2015 eine molekulare Klassifikation kolorektaler Tumoren, in der vier verschiedene Subtypen definiert wurden. Zwei dieser Subtypen traten bevorzugt auf der linken oder rechten Seite auf, die beiden anderen Subtypen waren gleichmäßiger auf beide Seiten verteilt.

Ausblick

Es wird daran geforscht, zusätzlich weitere Biomarker zu entwickeln, mit deren Hilfe die Therapie von Patienten mit Darmkrebs passgenauer gestaltet und die Prognose von Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs weiter verbessert werden kann. Beispiele für Wirkstoff-Kandidaten, die bereits in klinischen Studien untersucht werden, sind weitere zielgerichtete Therapien, aber auch einige Immuntherapeutika wie die sogenannten Immun-Checkpoint-Hemmer. Letztere werden insbesondere im Zusammenhang mit mikrosatelliteninstabilen kolorektalen Karzinomen untersucht.