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Hintergrund: Moderne Marker in der Onkologie

Forschung für mehr Wissen - Tumormarker, prädiktive und Prognosefaktoren

Ganz allgemein stehen Begriffe wie "Marker" oder manchmal auch "Faktor" in der Medizin für biologische Merkmale, die eine bestimmte Situation oder einen bestimmten körperlichen Zustand besonders kennzeichnen. In der Krebsmedizin werden als Marker oft alle Merkmale bezeichnet, die sich bei Gesunden nicht finden, wohl aber bei Krebspatienten, oder alle Befunde, die allein oder zusammen mit anderen Fakten Aussagen zur Abschätzung von Prognose und Behandlungserfolg erlauben.

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Genutzte Quellen und Links

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Begriffe erklärt: Neue Erkenntnisse verändern die Bedeutung

Bekannt im Zusammenhang mit Krebs ist der Begriff "Tumormarker". Klassische Tumormarker verlieren inzwischen jedoch bei vielen Tumorarten an Bedeutung. Stattdessen treten Begriffe in den Vordergrund wie "genetischer" beziehungsweise "molekularbiologischer" Marker, sowie "Prognosefaktor" und "prädiktiver Faktor". Manche Marker lassen sich allerdings mehreren Kategorien zuordnen.

  • Tumormarker weisen auf einen Tumor hin, weil sie entweder nur bei einer Krebserkrankung vorliegen, oder weil sie bei Krebspatienten in auffällig anderer Menge gebildet werden als bei Gesunden.

Solche Stoffe können Bestandteile der Krebszellen selbst sein, aber auch krebstypische Stoffwechselprodukte. Teilweise nutzt man auch die direkte Prüfung auf krebstypisch veränderte Gene.

Klassische, in der Krebsmedizin viel genutzte Tumormarker lassen sich vergleichsweise leicht in Blutproben oder anderen Körperflüssigkeiten messen, oder man kann sie in Gewebeproben einfach nachweisen. Andere Analysen erfordern mehr Aufwand, vor allem, wenn es sich um genetische Auffälligkeiten handelt. Die aufwändige Messung solcher Marker wird oft nur dann durchgeführt, wenn eine bestimmte Frage zum Verlauf der Erkrankung oder zum Ansprechen auf eine Therapie nicht anders zu beantworten ist.

Zusammensetzung und Struktur

Häufig handelt es sich bei Tumormarkern um Zucker-Eiweiß-Moleküle (sogenannte Glykoproteine).
Dazu gehört beispielsweise AFP (Alpha-Fetoprotein), das normalerweise nur während der Embryonalentwicklung gebildet wird. Erhöhte Werte nach der Geburt können auf einen Lebertumor hindeuten. CEA ist die Abkürzung für karzinoembryonales Antigen (englisch: carcino-embryonic antigen), ein Immunglobulin, das zum Beispiel als Reaktion auf einen Dickdarmtumor gebildet wird. Auch PSA, das prostataspezifische Antigen, gehört biochemisch zu dieser Gruppe: Es kann bei Prostatakrebs, aber auch bei Prostataentzündungen vermehrt entstehen. 

Andere Tumormarker sind Enzyme oder Hormone. Ein Beispiel ist hCG (Choriongonadotropin, englisch: human chorionic gonadotropin), ein Hormon, das normalerweise während einer Schwangerschaft gebildet wird. Findet es sich bei Männern, kann dies auf einen Hodentumor hindeuten, bei nicht schwangeren Frauen auf Eierstockkrebs oder auf eine Reihe seltener anderer Tumoren.

Gene und Genaktivität als Marker

In der Krebsmedizin zunehmend wichtiger werden Form- oder Mengenänderungen der Erbsubstanz, die Aktivität oder der "Status" einzelner Gene, und die Messung auffallender, für Tumorzellen hochspezifischer Genprodukte. Hier lassen sich die Begriffe Tumormarker, prädiktiver oder Prognosefaktor häufig nicht mehr klar voneinander trennen: Nutzen, Aussagekraft und Bedeutung gehen fließend ineinander über.

In den letzten Jahren haben vor allem Gene an Bedeutung für die Krebsdiagnostik gewonnen, die an Wachstumsprozessen der Zellen beteiligt sind.
Zu diesen sogenannten "genetischen" beziehungsweise "molekularbiologischen" Markern gehören beispielsweise das HER2-Gen sowie das Protein, für das es die "Bauanleitung" enthält, der sogenannte HER2-Rezeptor: Der Nachweis besonders vieler HER2-Rezeptoren ist zum einen typisch für Brustkrebs- und Magenkrebsgewebe. Bei Frauen mit Brustkrebs deutet er außerdem darauf hin, dass die Erkrankung möglicherweise sehr aggressiv verlaufen wird. 
Der HER2-Status ist also ein Prognosefaktor, und er ist außerdem ein Hinweis darauf, dass die Behandlung mit einem Antikörper gegen diesen Rezeptor erfolgreich sein kann, hat also prädiktive Aussagekraft.
Auch zeigt dieses Beispiel, dass nicht immer das Gen selbst getestet werden muss. In der Praxis lässt sich oft das "Genprodukt" einfacher testen, für das die jeweilige Erbanlage steht.

Krebsfrüherkennung: Eignen sich Marker zur Frühdiagnose?

Warum sieht das gesetzliche Programm zur Früherkennung von Krebs keine Tumormarkerbestimmungen vor? Die meisten Tumormarker sind nicht allzu spezifisch für eine bestimmte Krebserkrankung. Zeitweilig erhöhte Tumormarkerwerte treten oft auch bei Entzündungen auf. Auch Rauchen oder eine Schwangerschaft beeinflussen die Werte mancher Tumormarker. Deshalb lässt der alleinige Nachweis eines Markers im Blut auch keinen eindeutigen Rückschluss auf einen bösartigen Tumor zu.

  • Zur Frühdiagnose von Krebserkrankungen gesunder, beschwerdefreier Personen sind die bisher zur Verfügung stehenden Tumormarker nicht geeignet.
  • Zu viele Kranke würden nicht erkannt (mangelnde Sensitivität), zu viele Gesunde fälschlich als krank eingestuft und unnötig beunruhigt sowie überflüssigen Abklärungsuntersuchungen ausgesetzt (mangelnde Spezifität).

Molekularbiologen versuchen daher, für einzelne Krebserkrankungen möglichst viele aussagefähige Marker zu entdecken, die sich für wesentlich spezifischere Tests als die bisher zur Verfügung stehenden eignen könnten. Eine weitere Hoffnung: Würde man besonders krebstypische Kombinationen von Veränderungen bei mehreren Moleküle finden, könnte dies die Treffsicherheit gegenüber der Prüfung nur eines einzelnen Markers ebenfalls erhöhen.
Diese Forschungen haben inzwischen große Fortschritte gemacht. Es gibt jedoch auch Rückschläge, und manche bereits gut untersuchte Marker haben sich in der Praxis als zu wenig verlässlich erwiesen.

Ein Beispiel für die anhaltende Diskussion von Markern zur Früherkennung bietet Prostatakrebs. Zur Früherkennung setzen viele Patienten und Krebsmediziner auf die Bestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA) in einer Blutprobe. Aber der Nutzen dieser Untersuchung ist bisher nicht eindeutig belegt und deshalb umstritten.
Zwar sind die gängigen Tests sehr sensitiv: Sie weisen erhöhte PSA-Spiegel bis auf Nanogramm pro Milliliter Blut genau nach.
Der Test reagiert jedoch auch, wenn der PSA-Spiegel nicht aufgrund einer Tumorerkrankung, sondern wegen einer Entzündung erhöht ist - es fehlt zumindest bei niedrigen Werten die Spezifität.

Hinzu kommt aber vor allem die Frage nach dem Nutzen: Ob Männer länger leben, wenn ihr Prostatakrebs früh erkannt wird, steht nicht fest. Mehr zum PSA-Test bei Männern über 50 bietet der Krebsinformationsdienst auch im Text "Prostatakrebs Früherkennung" sowie als PDF-Datei im Informationsblatt "PSA-Test zur Früherkennung von Prostatakrebs".

IGel-Angebote: Vorher gut informieren!

Nicht selten werden dieser und viele ähnliche Tests zwar nicht im gesetzlichen Früherkennungsprogramm angeboten, aber als sogenannte individuelle Gesundheitsleistung (IGeL), die Versicherte selbst bezahlen müssen. Patienten sollten in einer solchen Situation beachten, wie viel Sicherheit ihnen die Untersuchung tatsächlich bietet und welche Konsequenzen ein auffallendes Ergebnis hätte:

  • Selbst wenn ein Test technisch ausgereift ist, heißt das noch lange nicht, dass er auch krebsspezifisch ist. Oft folgen daher weitere, zum Teil belastende Untersuchungen, um einen Krebsverdacht aufgrund eines veränderten Blutwerts auszuschließen - nicht selten umsonst, weil letztendlich keine Krebserkrankung nachgewiesen wird.
  • Auch wenn ein Test eine hohe krebsspezifische Treffsicherheit hätte, ist noch lange nicht klar, ob man einen Nutzen aus der Untersuchung zieht: Möglicherweise wird ein Tumor erkannt und behandelt, der unbehandelt vielleicht nie Probleme bereitet hätte. Jede Diagnose und Behandlung kann aber für Betroffene zeitweilig zu einer eingeschränkten Lebensqualität führen, zu Angst, Sorge und langfristigen Folgen.

Auch dies ist ein Grund, warum selbst sehr spezifische Marker ihren tatsächlichen Nutzen erst in großen Studien zeigen müssen, bevor sie zur Früherkennung eingesetzt werden können.

 

Diagnostik: Marker-Untersuchungen bei Krankheitsverdacht

Nur bei einigen Krebsarten spielt die Bestimmung von Tumormarkern gleich beim ersten Krankheitsverdacht eine wichtige Rolle. Dazu zählen beispielsweise CEA bei Darmkrebsverdacht oder hCG bei Verdacht auf Keimzelltumoren wie etwa Hodenkrebs.
Empfohlen wird der Test auf weitere typische Marker außerdem beispielsweise zur Diagnosesicherung von Leberkrebs bei Erwachsenen sowie von Neuroblastomen, einem bei Kindern auftretenden bösartigen Tumor. Bei einzelnen Patienten kann ein Tumormarkernachweis auch bei Verdacht auf Magenkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs sinnvoll sein.

  • Empfehlen Ärzte Patienten eine solche Untersuchung, sind in der Regel sogenannte Leitlinien die Grundlage, die von Fachgesellschaften auf der Basis aktueller Erkenntnisse entwickelt wurden.

Erhöhte Tumormarkerwerte allein erlauben allerdings weder die sichere Diagnose einer Krebserkrankung noch die Planung der richtigen Therapie.

Auch bei vergleichsweise aussagekräftigen Tumormarkern untermauern Ärzte ihre Diagnose mit anderen Methoden. Dies können je nach Situation klinische Untersuchungen, feingewebliche Untersuchungen von Tumorproben (Biopsien), bildgebende Verfahren oder eine Kombination aus mehreren dieser Verfahren sein.

Prognosefaktoren: Wie aggressiv ist der Tumor?

Anhand von "Prognosefaktoren" beziehungsweise "Prognosemarkern" lässt sich der statistisch wahrscheinliche Verlauf einer Krebserkrankung abschätzen. Grundlage sind meist umfangreiche Studien, in denen Patienten in bestimmten Krankheitssituationen über längere Zeit nachbeobachtet wurden. Gab es bei ihnen anhand der vorliegenden Untersuchungsergebnisse schon früh zuverlässige Hinweise auf den späteren Krankheitsverlauf? Befunde, die laut der Studienergebnisse solche Voraussagen ermöglichen, eignen sich als Prognosemarker.

Beispiele für derzeit schon genutzte Prognosemarker sind etwa die Tumormarker hCG oder AFP bei bestimmten Formen von Hodenkrebs, etwa dem Chorionkarzinom oder den embryonalen Formen. Die Höhe der Werte lässt Rückschlüsse auf die vorhandene Tumormasse und die Ausbreitung der Erkrankung zu. Beim Prostatakarzinom gelten ein niedriger Ausgangs-PSA-Wert und ein über mehrere Messungen nur langsamer Anstieg des PSA-Wertes als prognostisch günstig: Voraussichtlich wird sich der Tumor des Patienten nur langsam weiterentwickeln und lange Zeit oder gar nicht zu Metastasen führen.

Bei Brustkrebs dient der Status des HER2-Gens als Prognosefaktor; er wird entsprechend der aktuell gültigen ärztlichen Leitlinien bei allen Patientinnen anhand des produzierten Rezeptors aus entnommenem Tumormaterial routinemäßig mitbestimmt. Ein vermehrtes Vorhandensein von HER2-Rezeptoren deutet auf eine ungewöhnlich hohe Genaktivität hin und geht oft mit einem ungünstigeren, aggressiveren Krankheitsverlauf einher.

Alle Untersuchungsbefunde sind wichtig

Aber nicht nur klassische Tumormarker oder genetische Marker zählen zu den Prognosefaktoren: Fachleute verstehen darunter jeden Aspekt, der den Krankheitsverlauf nachweislich beeinflusst, wie etwa Tumorgröße und -ausdehnung, Tumorbefall von Lymphknoten, das Vorliegen von Fernmetastasen, zusammengefasst in den sogenannten TNM-Angaben, weiter das biologische Verhalten von Tumorzellen und ihr Aussehen unter dem Mikroskop.

Hinzu kommen Alter, Allgemeinzustand oder Vorerkrankungen, die zum Beispiel eine Behandlung erschweren. Manche Krebserkrankungen verlaufen bei Männern anders als bei Frauen, bei übergewichtigen Menschen anders als bei aktiven Schlanken, und bei Rauchern können viele tabakbedingte Komplikationen zu einer schlechteren Prognose führen.

  • Selbst wenn Ärzte alle zur Verfügung stehenden Tests nutzen, so gilt doch: Eine hundertprozentig genaue Vorhersage des Krankheitsverlaufs bleibt unmöglich.

Prädiktive Faktoren: Welche Patienten profitieren von welcher Therapie?

Mithilfe sogenannter "prädiktiver Marker" können Fachleute abschätzen, ob eine bestimmte Behandlung bei einem einzelnen Patienten voraussichtlich wirken wird.

Als prädiktive Marker eignen sich besondere Eigenschaften des Tumors, beispielsweise bei Brustkrebs die Bestimmung des Hormonrezeptorstatus sowie des HER2-Status. Sind Hormonrezeptoren vorhanden, wächst der Tumor hormonabhängig und kann durch eine sogenannte Antihormontherapie behandelt werden. Sind besonders viele HER2-Rezeptoren vorhanden, wird eine Anti-HER2-Therapie voraussichtlich wirken. Der HER2-Status ist somit sowohl ein prädiktiver Marker als auch ein Prognosemarker. Auch bei Patienten mit Magenkrebs kann die HER2-Testung Hinweise auf die Wirksamkeit einer Antikörperbehandlung bieten. Ein weiteres Beispiel für einen prädiktiven Marker ist der Zustand des KRAS-Gens im Tumorgewebe von Patienten mit Darmkrebs. Nur wenn dieses Gen nicht verändert ist, scheinen Patienten von einer Therapie mit einem Antikörper gegen einen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR-Rezeptor) zu profitieren.

Ansprechen auf Medikamente

Es gibt jedoch auch Untersuchungen, die nicht auf besondere Tumoreigenschaften ausgerichtet sind: Sie prüfen, wie gut oder schlecht Menschen Medikamente in der Leber verarbeiten.

In der Diskussion sind derzeit beispielsweise Tests, die aufzeigen sollen, wie gut oder schlecht der Antihormon-Wirkstoff Tamoxifen bei Brustkrebspatientinnen voraussichtlich wirkt. Geprüft wird, wie die Frauen das Medikament verstoffwechseln. Ob Betroffene wirklich von diesen Tests profitieren, ist zurzeit noch unklar. Bisher reichen die Studienergebnisse zur Beurteilung nicht aus. Daher wird er in aktuellen Leitlinien zur Brustkrebsbehandlung nicht empfohlen.

  • Bei den meisten Krebsarten stellen Tumormarker oder genetische Marker nur eine von mehreren Möglichkeiten dar, um zu entscheiden, welche Behandlung wann sinnvoll ist.
  • Wichtigste Einflussfaktoren bleiben bei den meisten Tumorarten bisher die feingewebliche Beschaffenheit, die Größe des Tumors beziehungsweise seine Lage, sowie die Frage, ob Lymphknoten befallen oder ob Metastasen vorhanden sind.

Verlaufskontrolle: Spricht der Tumor auf die Behandlung an?

Bei einigen Krebsarten spielen Tumormarker eine wichtige Rolle, um den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf eine Behandlung zu kontrollieren. Sie lassen beispielsweise Aussagen über den Erfolg einer Chemotherapie oder einer Bestrahlung zu.
Wenn Ärzte den Erfolg einer Behandlung durch Bestimmung eines geeigneten Tumormarkers überprüfen wollen, erfolgt eine erste Messung vor Therapiebeginn. Ist der zu bestimmende Wert anfangs hoch, und fällt er bei weiteren Messungen während und nach der Therapie deutlich ab, so ist das als Hinweis darauf zu werten, dass sich das Tumorgewebe zurückbildet.

Trotzdem wird der Behandlungserfolg bei den meisten Tumorarten auch noch auf andere Weise überprüft, zum Beispiel durch Ultraschall, Röntgen, Computertomographie oder andere bildgebende Verfahren. Dies ist wichtig, weil Tumormarkerwerte auch in der Verlaufskontrolle nicht hundertprozentig zuverlässig sind: Der PSA-Wert kann bei Prostatakrebspatienten nach einer Bestrahlung zum Beispiel Wochen und Monate benötigen, bis er wirklich deutlich absinkt. Behandlungen wie Operation, Chemotherapie oder Bestrahlung können außerdem die Tumormarkerwerte sogar kurzfristig in die Höhe treiben: weil zerstörte und abgebaute Tumorzellen sehr viele Marker ins Blut abgeben.

Steigen Tumormarkerwerte nach einer Therapie kontinuierlich bei mehreren aufeinanderfolgenden Messungen an, kann dies ein Zeichen sein, dass der Tumor erneut wächst. 

Lebensqualität steht im Vordergrund

Ob die Bestimmung von Tumormarkern in der Betreuung von Krebspatienten überhaupt sinnvoll ist, hängt allerdings nicht nur davon ab, ob sie sich gut messen lassen und spezifisch für die jeweilige Tumorart sind: Die Behandlung fortgeschrittener Stadien einer Krebserkrankung muss immer auch Aspekte der Lebensqualität berücksichtigen.

Ist ein Patient beschwerdefrei, und ein auffälliger Blutwert würde nicht zwangsläufig eine Therapie oder eine Veränderung der Behandlung auslösen? Dann sollten auch keine Tumormarkerwerte bestimmt werden: Dies würde nur zu unnötiger Beunruhigung führen.

Reicht es aus, bei ersten Anzeichen von Beschwerden zu behandeln? Dann würden regelmäßige Tumormarkermessungen den Behandlungsbeginn bei beschwerdefreien Patienten unnötig vorverlegen, ohne dass dies einen Vorteil für den Kranken hätte.

Steht bei einer fortschreitenden Tumorerkrankung keine ursächliche Therapie zur Verfügung, oder kann der Krankheitsverlauf auch daran gemessen und die Behandlung daran ausgerichtet werden, wie es einem Patienten tagtäglich geht? Dann ist es erst recht nicht sinnvoll, das Tumorwachstum ständig durch neue Tests zu kontrollieren. 

  • Wichtig sind Tumormarkerbestimmungen nur dann, wenn das frühe Erkennen eines Rückfalls oder eines Fortschreitens der Krebserkrankung den Patienten eine erneute Chance auf Heilung bietet oder ihnen Vorteile für die Lebensqualität oder die Lebenserwartung bringt.

Blutentnahme oder Biopsie: Wie lassen sich gängige Marker messen?

Tumormarker können in Blut, Urin und anderen Körperflüssigkeiten, aber auch im Gewebe vorkommen.
Marker wie etwa PSA oder CEA lassen sich beispielsweise aus einer geringen Blutmenge bestimmen. Wie lange es dauert, bis die Ergebnisse vorliegen, hängt vom jeweiligen Test ab und davon, ob der behandelnde Arzt die Blutproben in ein Speziallabor einschicken muss oder selbst die Prüfung vornehmen kann.

Zur Bestimmung von Tumormarkern stehen heute standardisierte Testverfahren zur Verfügung. Die Nutzung von Produkten unterschiedlicher Hersteller kann allerdings zu erheblichen Schwankungen der Ergebnisse führen. Deshalb sollten Ärzte bei einem Patienten im Verlauf nach Möglichkeit stets den gleichen Test des gleichen Herstellers verwenden. Patienten, bei denen in großem zeitlichem Abstand Tumormarkerwerte gemessen wurden, können zudem ältere Befunde nicht ohne weiteres mit aktuellen Daten vergleichen, da sich das Testverfahren geändert haben könnte.

Viele andere Marker werden aus Gewebeproben bestimmt, zum Beispiel die Hormonrezeptoren bei Brustkrebspatientinnen. Auch genetische Marker werden meist nicht anhand von Blut, sondern anhand von Gewebeproben geprüft. Eine aufwändige Operation ist zur Gewebegewinnung nicht immer notwendig, oft reicht eine Biopsie. Bei Leukämiepatienten ist die Blutmessung nur deshalb möglich, weil sich dort die Tumorzellen direkt im Blut finden. Dennoch wird auch bei diesen Betroffenen noch eine Knochenmarkprobe entnommen. Bei Lymphompatienten werden meist entnommene Lymphknoten, Blut- und Knochenmarkproben untersucht.
Die Proben gehen in der Regel an spezialisierte Labore. Die Testung der meisten genetischen oder sonstigen molekularbiologischen Marker ist technisch komplex und auch fehleranfällig. Bis das Ergebnis vorliegt, können einige Tage vergehen. Weitere Informationen zu molekularbiologischen Untersuchungen finden sich im Text "Wie funktionieren molekularbiologische Tests?". 

Noch weitgehend Thema der Forschung ist die sogenannte Liquid Biopsy, die "flüssige Biopsie". Sie setzt vor allem auf den Nachweis charakteristischer Eigenschaften an Tumorzellen, die nicht aus einer Gewebeprobe, sondern aus dem Blut eines Patienten gewonnen wurden. Dass es solche zirkulierenden Tumorzellen gibt, weiß man schon lange. Unklar blieb jedoch, wie charakteristisch sie für den gesamten Tumor eines Betroffenen sind. Diese Zurückhaltung gilt noch stärker, wenn nicht einmal ganze Tumorzellen, sondern nur Abschnitte von Erbmaterial nachgewiesen werden sollen.

Technisch sind die verschiedenen Verfahren der Liquid Biopsy inzwischen sehr viel weiter ausgereift, als es noch vor einigen Jahren der Fall war. Doch zur tatsächlichen Sicherheit und Aussagekraft sind noch Fragen offen. Daher gehört die Anwendung bisher vor allem in klinische Studien, nur wenige Tests sind bereits Routine. Und zur Krebsfrüherkennung bei Gesunden eignet sich die Liquid Biopsy derzeit überhaupt noch nicht.   

Personalisierte Medizin: Welche Möglichkeiten werden Biomarker in Zukunft bieten?

Je detaillierter Wissenschaftler die molekularen Ursachen von Krebserkrankungen verstehen, desto eher lassen sich möglicherweise in Zukunft Vorhersagen zum Krankheitsverlauf machen. Ebenso können Mediziner individuelle Behandlungsentscheidungen mithilfe genetischer Marker treffen. Vorbeugende Maßnahmen oder Behandlungen können auf diejenigen Patienten abgestimmt werden, die voraussichtlich auch davon profitieren. Dies bezeichnen Fachleute auch als "personalisierte" oder "individualisierte Medizin". Die technischen Voraussetzungen schaffen Verfahren wie die Untersuchungen im Rahmen der "Liquid Biopsy", oder auch neue leistungsstarke Möglichkeiten, Erbmaterial sehr schnell zu sequenzieren, also zu entschlüsseln.

Noch sind viele der neuen Möglichkeiten aber noch Forschungsthemen. Sie müssen wie alle anderen Weiterentwicklungen in der Medizin ihren Stellenwert und ihren Nutzen erst in Studien belegen. 

Biomarker bei Krebs (Auswahl)

Weiterführende Informationen und Quellen für Interessierte und Fachkreise (Auswahl)