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Dickdarmkrebsgewebe, Foto: STEVE GSCHMEISSNER/SPL/Getty Images © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum

Behandlung bei Darmkrebs: Zielgerichtete Medikamente

Für wen sind sie geeignet? Was bewirken sie?

Moderne Krebsmedikamente greifen gezielt in Wachstums- und Teilungsprozesse von Tumorzellen ein. Sie bieten vor allem für Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs eine Möglichkeit, die bisherigen Behandlungsverfahren zu ergänzen. Obwohl diese neuen Arzneimittel sehr krebsspezifisch wirken, können sie trotzdem Nebenwirkungen haben.
Welche zielgerichteten Wirkstoffe sind gegen Darmkrebs zugelassen? Wie wirken sie? Welche Forschung gibt es, um weitere neue Arzneimittel zu entwickeln? Auf diese Fragen geht der folgende Text ein. Er bietet außerdem Linktipps zum Weiterlesen und Hinweise auf Fachinformationen.
Da viele Patienten zielgerichtete Medikamente nur unter dem jeweiligen Markennamen kennen, hat der Krebsinformationsdienst diese ausnahmsweise im Text aufgeführt. Dies bedeutet keine Empfehlung. Auch lässt sich durch Internettexte die individuelle Therapieplanung gemeinsam mit den behandelnden Ärzten nicht ersetzen.

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Quellen und Links

Genutzte Quellen sind am Ende des Textes aufgeführt. Auch der Text "Mehr wissen zum Thema Darmkrebs" bietet Hinweise auf allgemeine Fachliteratur sowie Linktipps zum Weiterlesen.

Zielgerichtete Medikamente: Das Wichtigste in Kürze

Seit einigen Jahren spielen bei der Behandlung von Darmkrebspatienten neue Medikamente eine wachsende Rolle. Dabei handelt es sich um Stoffe, die zielgerichtet gegen tumorspezifische Merkmale wirken: Genutzt werden Merkmale, die entweder nur bei Tumorzellen vorkommen oder für ihr Wachstum eine wichtigere Rolle spielen als für normale, gesunde Gewebe. Eine gängige Bezeichnung lautet daher "zielgerichtete Arzneimittel" oder auch auf Englisch "targeted therapies" (target = Ziel).

Auch die klassische Chemotherapie schädigt Tumoren stärker als das gesunde Gewebe. Der Grund: Krebszellen teilen sich deutlich häufiger als normale Zellen und reagieren daher viel empfindlicher. Die neuen Substanzen greifen jedoch direkt in Stoffwechselvorgänge ein, die für Tumorzellen besonders wichtig sind. Oder sie "markieren" tumorspezifische Merkmale an der Zelloberfläche und aktivieren so das Immunsystem.
Dennoch sind die modernen Medikamente nicht völlig nebenwirkungsfrei: Bisher sind vergleichsweise wenige Merkmale bekannt, die tatsächlich nur im Krebsgewebe vorkommen. Die heute verfügbaren Medikamente richten sich überwiegend gegen Zielstrukturen, die ebenfalls im gesunden Gewebe vorkommen, wenn auch deutlich weniger. Als Patient muss man jedoch wissen: Die neuen Medikamente ersetzen die anderen verfügbaren Behandlungsverfahren gegen Dick- und Enddarmkrebs nicht, sondern ergänzen sie.

Für wen sind zielgerichtete Arzneimittel geeignet?

Alle bisher gegen Darmkrebs zugelassenen zielgerichteten Medikamente sind für Patienten mit einer fortgeschrittenen, metastasierten Erkrankung gedacht. Die meisten Betroffenen erhalten die Arzneimittel zusammen mit einer Chemotherapie. Eine sogenannte "Monotherapie" nur mit einem solchen zielgerichteten Medikament ist bislang eher die Ausnahme.
Was können sich Darmkrebspatienten von den neueren Arzneimitteln erwarten? Eine Heilung ermöglichen zielgerichtete Arzneimittel allein nach bisherigem Kenntnisstand nicht. Sie ergänzen die bisherigen Therapien. Und sie tragen dazu bei, die Krankheit über längere Zeit unter Kontrolle zu bringen und das Tumorwachstum zu bremsen. Damit verbessert sich bei vielen Patienten die Lebensqualität, Beschwerden gehen zurück.
Um diesen Behandlungsansatz weiter zu entwickeln, werden derzeit viele klinische Studien mit weiteren neuen Substanzen oder mit neuen Kombinationen durchgeführt.

Können Lungen- oder Lebermetastasen operiert werden? Dann spielen zielgerichtete Medikamente ebenfalls eine, wenn auch geringe Rolle: Sie sollen zusammen mit einer Chemotherapie vor der Operation dazu dienen, die Tumorabsiedlungen möglichst zu verkleinern. Können die Ärzte das Krebsgewebe bei dem Eingriff vollständig entfernen, dann ist eine Heilung nicht ausgeschlossen.
Wie die Kombination aus Chemotherapie und zielgerichteten Medikamenten rund um eine Operation wirkt, vor allem im Vergleich zur heute üblichen alleinigen Chemotherapie, wird zurzeit in klinischen Studien weiter untersucht.
Es gibt jedoch einzelne Betroffene mit zunächst nicht operablen Lungen- oder Lebermetasen, bei denen die Kombination von zielgerichteten Arzneimitteln und Chemotherapie zu einer deutlichen Verkleinerung der Tumoren führt. Unter Umständen wird dann eine Operation möglich, und es kann gelingen, alles Tumorgewebe zu entfernen. Auch dann steigt statistisch die Chance, dass eine Heilung doch möglich ist.

Was gilt für Betroffene, bei denen der Tumor auf den Darm begrenzt ist und die nach einer Operation gute Chancen auf Heilung haben? Sie benötigen nach bisherigem Kenntnisstand keine zielgerichteten Medikamente. Manche dieser Patienten erhalten aber ergänzend eine Chemotherapie, um ihr Rückfallrisiko zu senken.

  • Studien haben ergeben: Betroffene haben in dieser Situation keinen zusätzlichen Nutzen von den zielgerichteten Wirkstoffen. Sie müssten aber die Nebenwirkungen in Kauf nehmen.

Wachstumssignale hemmen: Antikörper gegen EGFR

Wachstum und Vermehrung einer Zelle sind normalerweise streng reguliert: Verschiedene Signalwege kontrollieren, ob und wann die Zelle wächst und sich teilt. Bei Tumorzellen kann diese Regulierung außer Kraft gesetzt werden: Sie vermehren sich dann unkontrolliert.
Wachstumssignale erreichen die Zelle häufig von außen über sogenannte Rezeptoren an ihrer Oberfläche. Ein solcher Signalempfänger ist der EGFR: englisch für "epidermal growth factor receptor", übersetzt "Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor". Er vermittelt die Signale ins Zellinnere. Wird der Rezeptor blockiert, findet die Weiterleitung nicht statt und das Tumorwachstum wird gebremst.
Diese Strategie verfolgen die sogenannten EGFR-Antikörper: Die Eiweißmoleküle erkennen den Rezeptor spezifisch, binden daran und hemmen so die Signalwege, die das Zellwachstum anregen.

  • Voraussetzung dafür, dass die Antikörper wirken können, ist aber: Der EGF-Rezeptor muss auf den Krebszellen tatsächlich vorhanden sein. Das trifft auf etwa acht von zehn Darmkrebspatienten mit einer fortgeschrittenen Erkrankung zu.

Es gibt allerdings eine weitere Voraussetzung, die erfüllt sein muss: Studien haben gezeigt, dass die Behandlung nur bei Patienten wirkt, bei denen Gene einer bestimmten Genfamilie im Tumorgewebe unverändert vorliegen - die sogenannten RAS-Gene, deren Produkte an der Weiterleitung der Wachstumssignale vom EGFR ins Zellinnere beteiligt sind.

  • RAS-Gene im "Wildtyp", also unverändert, liegen bei etwa der Hälfte der Betroffenen vor.

Wie erfährt man, ob die Behandlung möglich ist? Beide Merkmale können Fachleute an Gewebeproben testen, entweder anhand von aufbewahrtem Tumormaterial oder in neu entnommenen Biopsieproben. Dies gehört heute zur üblichen Diagnostik bei Darmkrebspatienten.
Zur Behandlung von Darmkrebspatienten mit einer fortgeschrittenen Erkrankung sind bisher zwei EGFR-Antikörper zugelassen: Cetuximab, Markenname Erbitux® und Panitumumab, Markenname Vectibix®. Beide Medikamente können Ärzte vorschlagen

  • in Kombination mit einer Chemotherapie oder
  • als Einzeltherapie, wenn die Behandlung mit gängigen Chemotherapie-Medikamenten nicht (mehr) wirkt.

Als Patient kann man die Antikörperbehandlung ambulant durchführen, man muss nicht ins Krankenhaus: Ansprechpartner sind niedergelassene Fachärzte, die sich auf die ambulante Krebstherapie spezialisiert haben, oder Fachärzte in den Tageskliniken und spezialisierten Ambulanzen großer Krankenhäuser.
Beide Arzneimittel erhält man als Infusion in eine Vene. Die Infusion dauert etwa eine halbe bis zwei Stunden. Cetuximab bekommt man in der Regel einmal pro Woche, Panitumumab alle zwei Wochen. Ist gleichzeitig eine Chemotherapie geplant, dann kann sie normalerweise am gleichen Tag gegeben werden.
Bei Patienten, die nicht operiert werden können, wird die Therapie fortgeführt, solange sie wirksam ist. Allerdings vertragen nicht alle Betroffenen die Behandlung gleich gut. Treten zu starke Nebenwirkungen auf, müssen die Medikamente abgesetzt werden.

Die Versorgung des Tumors stören: Angiogenese-Hemmer

Auch Tumorzellen brauchen Nährstoffe und Sauerstoff zum Überleben. Überschreitet ein Tumor eine gewisse Größe, dann benötigt er ein eigenes Blutgefäßsystem zur Versorgung. Er bildet Wachstumsfaktoren, die die Neubildung von Blutgefäßen anregen, die sogenannte Angiogenese. Ein solcher Wachstumsfaktor ist VEGF, englisch für "vascular endothelial growth factor", übersetzt "Vaskularer Endothelialer Wachstumsfaktor". Dieser bindet an einen Rezeptor auf der Oberfläche von Blutgefäßzellen und regt so deren Wachstum an.
Wird diese Bindung gehemmt, dann bilden sich keine neuen Blutgefäße, die den Tumor versorgen - er wird sozusagen ausgehungert. Diese Strategie verfolgen die sogenannten Angiogenese-Hemmer: Sie erkennen die Wachstumsfaktoren oder ihre Rezeptoren spezifisch und binden daran. Damit verhindern sie, dass VEGF an seinen Rezeptor binden kann und hemmen so die Blutgefäßneubildung.

Im Moment sind drei solche Medikamente zur Behandlung von Darmkrebspatienten mit einer fortgeschrittenen Erkrankung zugelassen: Die beiden Antikörper Bevacizumab, Handelsname Avastin® und Ramucirumab, Handelsname Cyramza®, sowie Aflibercept, Handelsname Zaltrap®, ein aus Antikörperanteilen und anderen Eiweißen bestehendes Fusionsmolekül. Die Arzneimittel erhalten Patienten in Kombination mit einer Chemotherapie. Ramucirumab und Aflibercept dürfen allerdings nur bei Patienten angewendet werden, bei denen eine erste Therapie mit anderen Medikamenten nicht (mehr) wirkt.

  • Bevacizumab bekommen Betroffene alle zwei oder drei Wochen, die Infusion dauert 30 bis 90 Minuten.
  • Aflibercept erhalten Patienten alle zwei Wochen, die Infusion dauert etwa 60 Minuten.
  • Auch Ramucirumab erhält man alle zwei Wochen, die Infusion dauert circa eine Stunde.

Hemmung von Signalen innerhalb der Zelle: Tyrosinkinaseinhibitoren

Ein neuer Ansatz gegen das Tumorwachstum nutzt kleine Moleküle, die in die Zelle hineingelangen und dort die Signalweiterleitung blockieren. Ein solcher Wirkstoff ist das seit 2013 in der EU zugelassene Regorafenib, Handelsname Stivarga®. Er wirkt gleich gegen mehrere "Schaltstellen" innerhalb der Zelle, sogenannte Tyrosinkinasen. Diese Eiweißmoleküle steuern Wachstum und Entwicklung der Zellen, aber auch die Neubildung von Blutgefäßen, die den Tumor versorgen.
Das Medikament ist als Tablette zugelassen, zur Behandlung von Darmkrebspatienten, bei denen die üblichen Therapien mit Zytostatika und den anderen zielgerichteten Arzneimitteln nicht mehr wirken.
Nach der europaweiten Zulassung durchlaufen neue Medikamente in Deutschland eine erneute Prüfung, ob sie tatsächlich besser als die bisherige Therapie sind. Bei Regorafenib kamen im Rahmen dieser Nutzenbewertung dazu Zweifel auf. Daher hat der Hersteller das Medikament im April 2016 vom Markt genommen.

  • Was tun, wenn man bereits mit Stivarga® behandelt wurde? Erste Anlaufstellen sind die behandelnden Ärzte. Zur aktuellen Verfügbarkeit von Regorafenib informiert der Krebsinformationsdienst auch am Telefon oder per E-Mail: unter der kostenlosen Telefonnummer 0800 420 30 40 oder an krebsinformationsdienst@dkfz.de (beim Klick öffnet sich ein gesichertes Kontaktformular).

Nebenwirkungen: Auch gesundes Gewebe betroffen

Moderne Krebsmedikamente sollen Tumorzellen möglichst gezielt angreifen. Dennoch haben auch sie Nebenwirkungen. Denn meist kommen die Moleküle, gegen die sie wirken, auch in gesunden Zellen vor - wenn auch weniger häufig. Oder die Signalwege, die gestört werden, sind in gesundem Gewebe ebenfalls wichtig, aber deutlich weniger aktiv.
Welche Nebenwirkungen wahrscheinlich sind, hängt vom gewählten Medikament ab. Auch reagiert nicht jeder Patient gleich. Betroffene sollten daher mit ihren Ärzten darüber sprechen, mit welchen Beschwerden sie persönlich rechnen müssen und was man dagegen tun kann.

Bis auf wenige Ausnahmen wird die Therapie mit zielgerichteten Wirkstoffen so lange fortgeführt, wie sie wirkt. Sie ist also bei den allermeisten Betroffenen nicht innerhalb einer überschaubaren Zeit wieder beendet. Daher spielen Nebenwirkungen langfristig eine größere Rolle für die Lebensqualität, als es bei nur kurzfristig eingesetzten Therapien der Fall ist. Wie groß die Belastung auf Dauer ist, müssen Patienten immer wieder gemeinsam mit ihrem Arzt gegen den Nutzen abwägen, den ihnen die Therapie bringt.

Nebenwirkungen von EGFR-Antikörpern

Etwa acht bis neun von zehn Patienten, die mit einem EGFR-Hemmer behandelt werden, müssen mit Nebenwirkungen an der Haut rechnen: Das können akneartige Ausschläge, Rötungen, Juckreiz oder trockene, schuppende Haut sein. Betroffen sind meist das Gesicht, oft auch Brust und Rücken, bei vielen Patienten wird die Haut an den Fingerspitzen trocken und reißt leicht ein, oder das Nagelbett entzündet sich. Auch Bindehautentzündungen am Auge sind möglich.
Sind die Beschwerden nur leicht, ist eine Behandlung oft nicht notwendig – eine gute, mit dem Arzt abgestimmte Pflege kann reichen. Bei schweren Nebenwirkungen sollte man aber einen Hautarzt hinzuziehen.

Außerdem kann es zu allergischen Reaktionen auf die Infusion kommen, meist schon währenddessen oder unmittelbar danach. Betroffene werden je nach Situation mit Medikamenten behandelt, oder die Infusion wird verlangsamt. Die Behandlung mit zielgerichteten Medikamenten kann auch Auswirkungen auf das Blutbild haben. Das kann dazu führen, dass man leicht müde wird und empfindlicher gegenüber Krankheitskeimen ist, weil die Immunabwehr beeinträchtigt ist. Bei vielen Betroffenen entwickelt sich außerdem im Laufe der Zeit ein Magnesiummangel, der mit zusätzlichen Medikamenten aber gut behandelbar ist. Manche Patienten berichten außerdem von Durchfall oder Übelkeit während der Behandlung.

Nebenwirkungen von Angiogenese-Hemmern

Angiogenese-Hemmer wirken sich auf Blut und Blutgefäße aus. Deshalb kann es zum Beispiel zu Bluthochdruck kommen. Auch das Risiko für Blutgerinnsel steigt, für sogenannte Thrombosen. Bei manchen Patienten ist die Bildung der verschiedenen Blutzellen beeinträchtigt. Müdigkeit und Schwäche, eine verstärkte Neigung zu Blutungen oder eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen sind mögliche Folgen.
Manche Patienten zeigen allergische Reaktionen auf die Infusion, zum Beispiel Ausschläge oder Atemnot. Auch Verdauungsbeschwerden wie Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall sind während der Behandlung mit Angiogenese-Hemmern möglich. Als belastend empfinden viele Betroffene Haut- oder Schleimhautveränderungen und Nervenschäden an Händen und Füßen. Erhält man die zielgerichteten Medikamente zusammen mit einer Chemotherapie, dann verstärken sie bei manchen Betroffenen die Nebenwirkungen der "Chemo".
Die Behandlung und Linderung dieser Nebenwirkungen ist nicht einfach. Da aber längst nicht alle Patienten die gleichen Probleme im gleichen Ausmaß bekommen, arbeiten die behandelnden Ärzte individuelle Lösungen aus, die auf die jeweilige Situation abgestimmt sind.

Nebenwirkungen von Tyrosinkinasehemmern

Regorafenib hemmt gleich mehrere Signalüberträger in der Zelle. Deshalb können unterschiedliche Nebenwirkungen bei der Behandlung auftreten. Möglich sind Haut- und Schleimhautveränderungen, die unangenehm oder sogar schmerzhaft sein können. Sie lassen sich durch gute Pflege und gezielte Behandlung zumindest zum Teil lindern.
Die Bildung der verschiedenen Blutzellen ist bei manchen Patienten beeinträchtigt. Folgen sind dann eine erhöhte Blutungsneigung, Müdigkeit oder häufige Infektionen. Auch Bluthochdruck ist eine mögliche Auswirkung der Behandlung mit Regorafenib.
Einige Betroffene leiden unter Verdauungsbeschwerden wie Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall oder haben weniger Appetit und verlieren Gewicht. Bei manchen Patienten ist die Funktion der Leber beeinträchtigt. Auch Kopfschmerzen treten auf. Patienten berichten außerdem von Problemen mit der Stimme, etwa einer heiseren oder belegten Stimme.

Klinische Studien: Erforschung von neuen Wirkstoffen

Weitere moderne Medikamente werden derzeit in klinischen Studien getestet: Es handelt sich entweder um ganz neue Wirkstoffe mit anderen Angriffszielen in oder auf der Krebszelle, oder um zielgerichtete Medikamente, die sich schon bei der Behandlung anderer Krebsarten bewährt haben. Aber auch neue Kombinationen schon für Darmkrebspatienten zugelassener Arzneimittel werden überprüft, in sogenannten Therapieoptimierungsstudien.

Wer sich darüber informieren möchte, wie klinische Studien ablaufen oder über die Teilnahme an einer solchen Studie nachdenkt, findet mehr Informationen dazu auf unseren Internetseiten: Im Text "Krebsforschung: Neue Verfahren, neue Medikamente, klinische Studien" und im Informationsblatt "Was sind klinische Studien? Soll ich teilnehmen?", als PDF zum Herunterladen und Ausdrucken.

Zum Weiterlesen: Linktipps, Quellen, Fachinformationen (Auswahl, Stand 4/2016)