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Chemotherapie © Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum

Chemotherapie, Chemosensitivität und Resistenz

Warum sprechen manche Tumoren nicht an?

Was ist passiert, wenn ein Tumor trotz Chemotherapie weiter wächst? Von einigen Krebsarten weiß man, dass sie von vornherein schlecht auf die Behandlung ansprechen. Aber auch bei Patienten mit eigentlich gut behandelbaren Krebsarten kann die Therapie nach einiger Zeit versagen. Ein möglicher Grund sind Resistenzen: Manche Tumorzellen werden unempfindlich gegen die Medikamente. Einige dahinter stehende biologische Prozesse sind bekannt. Doch noch ist Forschung nötig: Wie kann man Resistenzen verhindern? Warum sind sogenannte Chemosensitivitätstests bislang wenig erfolgreich?
Der folgende Text bietet Patienten und ihren Angehörigen einen Überblick. Interessierte und Fachkreise finden Links zu weiterführenden Quellen. Patienten sollten sich auf jeden Fall auch mit ihren Ärzten besprechen: Informationen aus dem Internet können ein persönliches Gespräch zur Wirksamkeit einer Chemotherapie nicht ersetzen.

Erstellt: 11.12.2012
Zuletzt überprüft: 11.12.2012

Quellen und Links

Links im folgenden Text führen zu ergänzenden Informationen. Genutzte Quellen sind am Ende des Textes aufgeführt. Eine weitere Übersicht findet sich zudem im Kapitel "Mehr wissen: Links, Adressen, Broschüren".

Das Wichtigste in Kürze: Warum hilft eine Chemotherapie nicht allen Krebspatienten?

Alle Chemotherapie-Medikamente müssen auf ihre Wirksamkeit hin getestet werden: Sonst erhalten sie keine Zulassung zur Krebstherapie. Dabei werden viele Daten gewonnen. Diese können Ärzten und Patienten schon vor Behandlungsbeginn zumindest allgemeine Informationen bieten: Wie hoch sind rein statistisch die Chancen auf Heilung oder auf Besserung durch Chemotherapie? Welches Zytostatikum hat in vergleichbaren Situationen bisher am besten gewirkt? Welche Kombination wäre voraussichtlich am verträglichsten?
Aus solchen Studien weiß man allerdings auch: Es gibt Tumorarten, die insgesamt nur wenig auf eine Chemotherapie reagieren. Und selbst bei allgemein gut behandelbaren Krebskrankheiten und bei sehr wirksamen Arzneimitteln gibt es immer einige Betroffene, bei denen die Zytostatika zur Chemotherapie nicht ausreichend "anschlagen".

Bei anderen Patienten bilden sich durch die Behandlung Krebsherde vollständig zurück.
Auch hier weiß man aus Studien: Nach einiger Zeit kehrt die Erkrankung bei einigen trotzdem wieder. Eine erneute Chemotherapie oder der Wechsel auf andere Arzneimittel können noch Wirkung zeigen. Manchmal wachsen Tumoren aber in dieser Krankheitsphase trotz Therapie weiter.

Wie und wann kann es dazu kommen, dass eine Chemotherapie nicht (mehr) wirkt?
Wichtig ist das Krankheitsstadium. Ist ein Tumor sehr groß oder gibt es viele Metastasen? Ist der Tumor schlecht durchblutet? Dann werden unter Umständen gar nicht alle Zellen durch eine Chemotherapie erreicht und geschädigt.
Zytostatische Medikamente lassen sich zudem nicht beliebig immer höher dosieren: Das würden Patienten ab einer gewissen Grenze nicht mehr verkraften: Die Nebenwirkungen wären viel zu ausgeprägt, die Therapie würde schaden, statt zu helfen.

Viele Zytostatika wirken in der Teilungsphase

Manche Medikamente wirken auch nur, solange sich eine Tumorzelle gerade teilt. Ausgerechnet langsam wachsende und scheinbar wenig aggressive Krebsformen sind daher oft vergleichsweise unempfindlich gegenüber einer Chemotherapie.

Fachleute haben noch eine weitere Erklärung: Nicht alle Zellen in einem Tumor verhalten sich gleich. Tumorgewebe, das ursprünglich aus einer einzigen geschädigten Zelle entstanden ist, verändert sich im Lauf der Erkrankung. Bei den vielen Zellteilungen, die schnell wachsende Krebsarten durchlaufen, können neue Eigenschaften entstehen. Unter Umständen  bilden sich Zellen, die nicht mehr angreifbar durch Zytostatika sind: Sie haben eine Resistenz entwickelt, oder, anders ausgedrückt, sie sind nicht (mehr) chemosensibel oder chemosensitiv. Von ihnen können neues Tumorwachstum und eine Metastasierung ausgehen.

Verantwortlich für die Resistenzentwicklung sind nach bisherigem Kenntnisstand mehrere Mechanismen. Zellen sterben bei einer Chemotherapie nicht ab,

  • weil sie während der Therapie in einer Art Schlafzustand waren und sich nicht geteilt haben, 
  • weil die Wirkstoffe zur Chemotherapie nicht das gesamte Gewebe in ausreichend hoher Konzentration erreichen, oder
  • weil das Tumorgewebe ungewöhnlich schnell "entgiftet" und das Medikament schnell aus den Zellen ausgeschleust wird.
  • Andere Tumorzellen sind so stark verändert, dass sie sogar die Fähigkeit zu sterben verloren haben: Selbst wenn sie durch eine Chemotherapie geschädigt sind, können sie sich weiter teilen. Die natürliche "Apoptose", der programmierte Zelltod für überalterte oder geschädigte Zellen, ist ausgefallen.

Weil die verschiedenen Mechanismen so unterschiedlich sind und sich Tumorgewebe auch immer weiter verändern kann, halten Fachleute derzeit wenig von sogenannten Resistenztests: Ob eine Chemotherapie bei einem Patienten wirken wird oder nicht, lässt sich derzeit noch nicht wirklich zuverlässig vorab testen. Noch ist hier viel Forschung notwendig.
Wo eine Chemotherapie nicht mehr ausreichend wirkt, stehen zudem immer öfter Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, die auf andere Weise gegen Tumorzellen wirken: Mehr zu solchen Medikamenten bietet der Text "Zielgerichtete Krebstherapien".

Tumorgenetik: Gewebe können sich verändern

Gesunde Zellen werden zu Tumorzellen, weil irgendwo in ihrem Erbmaterial eine Veränderung entstanden ist. Solche Fehler passieren ständig, doch meist überleben Zellen mit solchen Schäden nicht.
Die Tumorentwicklung beginnt erst dann, wenn die Zelle trotzdem nicht abstirbt, wenn sie sich immer weiter teilt und durch die Schädigungen sogar unabhängig von der Wachstumsregulation des Körpers wird. Um zu einem größeren Tumor heranwachsen zu können, muss das Gewebe von einer gewissen Größe an außerdem eigene Blutgefäße ausbilden können. Für Krebsgewebe charakteristisch ist auch invasives Wachstum, also die Fähigkeit, zerstörerisch in anderes Gewebe oder in gesunde Nachbarorgane einzudringen.

Krebszellen verlieren und gewinnen Eigenschaften

Als typischer "Fehler" bei Tumoren gilt auch, wenn Zellen immer mehr Eigenschaften ihres Ursprungsgewebes verlieren und sich "entdifferenzieren".
Es kann andererseits auch dazu kommen, dass Zellfunktionen wieder aktiviert werden, die bei gesunden Zellen mit fest umrissener Aufgabe im Gewebe längst blockiert sind. Dazu gehört beispielsweise die Fähigkeit zu wandern und anderswo wieder anzuwachsen, was die meisten Zellen normalerweise nur während der Embryonalentwicklung tun. 
Dazu gehört auch die Produktion von Wachstumssignalen, die in gesundem Gewebe eigentlich nicht aktiv sein sollten, oder die normalerweise nur nach Verletzungen zur Bildung von Narbengewebe oder neuer Blutgefäße notwendig sind.

Das Risiko für erneute genetische Veränderungen bleibt im Lauf der Krebsentwicklung weiter bestehen: Je schneller ein Tumor wächst, umso mehr Teilungszyklen durchlaufen seine einzelnen Zellen, und umso größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich noch weitere Fehler und Schäden ansammeln.

Epigenetische Veränderungen

Nicht alle Veränderungen in Krebszellen betreffen die DNA direkt, die eigentliche Erbsubstanz: Auch die Moleküle, die wie eine Art Verpackung die Gene schützen, können von Schäden betroffen sein. Dies führt dazu, dass möglicherweise Gene aktiviert werden, die eigentlich stumm geschaltet sein müssten, oder andere Gene nicht mehr zugänglich sind, die für eine gesunde Zelle wichtig sind.

Tumorgewebe entwickelt sich unterschiedlich

Alle diese Veränderungen führen dazu, dass sich die einzelnen Zellen innerhalb eines Tumors irgendwann mehr oder weniger stark voneinander unterscheiden können. Dementsprechend ist es durchaus möglich, dass auch die Reaktion auf eine Chemotherapie unterschiedlich ausfällt. Überleben jedoch nur wenige Zellen die Behandlung, besteht das Risiko, dass aus ihnen später neues Tumorgewebe entsteht.

Für die Forschung zur Entwicklung einer Chemotherapieresistenz ist die Aufklärung solcher fortlaufender Veränderungen innerhalb eines Tumors sehr wichtig, bis hin zur Analyse des kompletten Genoms von Tumoren. Praktische Konsequenzen hat die gezielte Suche nach genetischen Abweichungen jedoch derzeit nur für wenige Krebspatienten mit ganz bestimmten Tumorarten, etwa mit Leukämien oder Lymphomen.

Mehr zur genetischen Instabilität von Tumoren bietet der Text "Krebsentstehung: Wie aus gesunden Zellen Tumorzellen werden".

Tumorstammzellen: Nachschub für das Krebswachstum

Eine vergleichsweise neue Vorstellung zur Tumorbiologie geht davon aus, dass bei den meisten Tumoren das Wachstum von vornherein nicht von allen Zellen ausgeht. Sogenannte Stammzellen sorgen, genau wie in gesundem Gewebe, für den Nachschub.
Werden solche Tumorstammzellen von einer Chemotherapie nicht erreicht, weil sie in einer Art Schlafzustand oder "Dormanz" verharren, kann dies die Ursache für Rückfälle nach einer zunächst erfolgreichen Therapie sein: Auch wenn auf Röntgenbildern, in Computertomographien oder bei anderen Untersuchungen ein Tumor scheinbar völlig verschwunden ist, können unsichtbar einzelne Zellen verblieben sein.
Die gleiche ungünstige Auswirkung tritt auf, wenn ausgerechnet Tumorstammzellen unempfindlich gegenüber einer Chemotherapie geworden sind.

Noch stehen die gezielte Suche nach Tumorstammzellen und die Klärung ihrer Eigenschaften vor vielen Schwierigkeiten. Praktische Konsequenzen für Krebspatienten ergeben sich aus der derzeitigen Forschung daher noch nicht.

Mehr zum Thema bietet der Text "Krebsentstehung" im Abschnitt "Tumorstammzellen".

Apoptose: Den Zelltod auslösen

Resistenz kann auch dadurch entstehen, dass eine Zelle trotz schwerer Schäden nicht abstirbt: Ein Durchbruch in der Forschung war für Experten vor einigen Jahren die Erkenntnis, dass bei der  Krebsentstehung eine Störung des "programmierten Zelltods" eine große Rolle spielt. Die Störung dieser sogenannten Apoptose ist vermutlich nicht nur für die Resistenz gegen eine Chemotherapie verantwortlich, sondern auch für die Unempfindlichkeit gegenüber einer Bestrahlung.

Als ein Schlüsselgen, das für das kontrollierte Absterben kranker oder durch Zytostatika geschädigter Zellen verantwortlich ist, gilt das Gen "p53". Bereits kurz nach der Entdeckung seines Stellenwertes gab es daher Forscher, die die Einstellung jedweder Chemotherapie bei Patienten forderten, deren Tumoren ein gestörtes p53-Gen aufwiesen – da die Zellen gar nicht absterben könnten, seien Zytostatika sinnlos.

Heute weiß man, dass p53 nur eines von mehreren Schlüsselgenen ist: Es existieren noch weitere Signalwege, auf denen eine kranke oder durch Zytostatika geschädigte Zelle in den Prozess des programmierten Zelltods eintreten kann.
Daher haben sich die Hoffnungen nicht erfüllt, die Testung auf den "p53-Status" eines Patienten könne vorab die Chemosensitivität seines Tumors aufzeigen: Im klinischen Alltag spielt ein solcher Test keine Rolle. Doch die Forschung zur Beeinflussung dieser Mechanismen geht weiter, und die Hoffnung ist groß, Schritt für Schritt auch die Krebstherapie durch diese Erkenntnisse verbessern zu können.

Weitere Informationen zum Thema bietet der Krebsinformationsdienst ebenfalls im Text "Krebsentstehung", im Abschnitt "Apoptose: Selbstmord auf Befehl".

Entgiftung: Bei Krebs nicht erwünscht

Resistenz gegenüber Chemotherapie kann, wenn auch in geringem Umfang, durch die natürlichen Entgiftungsmechanismen des Körpers entstehen.
Kommt ein Mensch mit schädlichen Substanzen in Kontakt, sorgen normalerweise die Gewebe des Darms, der Niere oder der Leber dafür, dass Giftstoffe so schnell wie möglich ausgeschwemmt und ausgeschieden werden. Durch die beschriebene genetische Instabilität von Tumorgewebe können auch Krebszellen diese Eigenschaften erlangen: Sie verhalten sich so wie die Entgiftungsspezialisten aus Darm, Niere und Leber, auch wenn sie aus ganz anderen Gewebetypen entstanden sind. 

Solchen Tumorzellen kann eine  Chemotherapie weniger anhaben: Mit Höchstgeschwindigkeit schaffen sie die Zytostatika wieder aus dem Zellplasma heraus, unabhängig davon, um welches Zellgift es sich handelt. Diese sogenannte Multidrug-Resistenz wirkt sich auf die verschiedensten Zytostatika gleichermaßen negativ aus.

Wissenschaftler haben bereits einige genetische Veränderungen entdeckt, die zu einer Aktivierung zentraler Entgiftungsfunktionen führen. Beeinflussen lassen sie sich allerdings noch nicht. Im klinischen Alltag sind die Konsequenzen jedoch klar: Patienten benötigen andere Behandlungsformen als eine Chemotherapie, soll das Tumorwachstum gebremst werden. Infrage kommen Bestrahlungen oder auch sogenannte zielgerichtete Krebsmedikamente.

Zytostatika erreichen manche Tumorgewebe erst gar nicht

Für manche Formen der Resistenz gibt es noch viel einfachere Erklärungen: Die Zytostatika erreichen das Tumorgewebe nicht oder nur unzureichend.

So gibt es zum Beispiel vergleichsweise wenige Chemotherapie-Arzneimittel, die bei Hirntumoren wirklich helfen. Grund ist die natürliche "Blut-Hirn-Schranke": Das zentrale Nervensystem mit Gehirn und Rückenmark ist gegenüber dem übrigen Körper gut abgeschottet und so vor vielen Giftstoffen geschützt. Zellen der Gefäßwände und des umgebenden Bindegewebes stellen eine Art Filter dar, die nur bestimmte Nährstoffe ins Gehirn durchlassen, während Krankheitserreger oder Chemikalien nicht aus dem Blut hineingelangen können.
Was die Blut-Hirn-Schranke trotzdem durchdringt, hat dann aber oft gravierende Nebenwirkungen. Bei Hirntumoren oder Hirnmetastasen kommen daher nur ausgewählte Zytostatika zur Behandlung infrage. In vielen Situationen bieten Operationen oder Bestrahlungen bessere Therapiemöglichkeiten für Betroffene.

Ähnliche Mechanismen finden sich auch bei anderen Tumorarten. Bei manchen Krebsgeweben entwickeln sich grundlegende Veränderungen, die sie vor einer Therapie schützen: Die Wand der Tumorzellen ist gegenüber normalem Gewebe zum Beispiel so verändert, dass sie keine Giftstoffe mehr durchlässt. Oder ein größerer Tumor ist so schlecht mit Adern versorgt, dass Zytostatika gar nicht mehr über das Blut bis in sein Inneres transportiert werden.

Dieses Problem der schlechten Zugänglichkeit ist schon lange bekannt. Viele Strategien zielen daher darauf, Tumorzellen erreichbarer und empfindlicher gegenüber Zytostatika zu machen.
Dies geschieht zum Beispiel bei einigen Krebsformen durch die Kombination mit einer Bestrahlung ("Radiochemotherapie"). Beforscht wird auch die Kopplung an Stoffe, die sich besser in Zellen anreichern als die Chemotherapie-Substanzen selbst. Sie können dann als Träger fungieren.
Bei einigen Tumorarten bietet die Kombination von Chemotherapie und Überwärmung eine Möglichkeit, auch wenn diese Hyperthermie noch nicht zu den allgemein anerkannten Standards gehört und vermutlich auch nicht bei allen Tumorarten hilft.

Chemosensitivität: Testen vor der Behandlung?

In der Forschung spielt die Prüfung von Resistenzmechanismen eine große Rolle. Für Patienten hat dies allerdings noch wenige Konsequenzen. Bisher hat sich kein Chemosensitivitätstest im engeren Sinn in der Routine wirklich bewährt.

Wichtiger sind sogenannte Prognosefaktoren oder prädiktive Faktoren, die für die Therapiewahl eine Rolle spielen. Ein Beispiel bietet die Therapieplanung bei brustkrebskranken Frauen: Ob ihr Tumor auf Hormone mit Wachstum reagiert, entscheidet über die Nachbehandlung nach einer Operation. Weist der Tumor einer Frau sogenannte Hormonrezeptoren auf, ist oft eine Hormonentzugstherapie die beste Wahl. Fehlen solche Hormonrezeptoren, bietet die Chemotherapie betroffenen Patientinnen dagegen den besseren Schutz vor einem Rückfall.

Weitere Beispiele solcher Tests hat der Krebsinformationsdienst im Text "Tumormarker, prädiktive und Prognosefaktoren" zusammengestellt.

Zu besonderer Vorsicht raten Fachleute bezüglich der Produkte vieler kommerzieller Anbieter: Im Internet finden sich nicht wenige Seiten, auf denen Patienten ein Chemosensitivitätstest gegen Gebühr angeboten wird. Hier wird oft mit der vermeintlich schnellen Umsetzung aktueller Forschungsergebnisse geworben – ob die Tests die Kosten wert sind, bleibt fraglich. Daher zögern auch viele Krankenversicherungen mit der Kostenübernahme.

  • Um abzuschätzen, ob eine  Chemotherapie voraussichtlich wirken wird oder nicht, gelten derzeit noch die Daten aus klinischen Studien mit Arzneimitteln als zuverlässiger.
  • Einen Überblick über Möglichkeiten bei einzelnen Tumorarten bieten die Texte unter "Krebsarten", Fragen zu Chemosensitivitätstests beantwortet der Krebsinformationsdienst auch am Telefon oder per E-Mail.

Wie wird der Nutzen von Tests geprüft?

Auch Chemosensitivitätstests müssten eigentlich in Studien auf ihren Nutzen hin getestet werden. Da solche Produkte aber ohne umfangreiche Prüfung auf den Markt gebracht werden dürfen, gibt es viele Beispiele, zu deren Nutzen trotz vielversprechender Werbung keine ausreichenden Daten vorliegen. 

Wie können sich Patienten und auch ihre Ärzte angesichts dieser Lage orientieren? Ob ein Test sinnvoll ist oder nicht, oder ob er nur unter Studienbedingungen eingesetzt werden sollte, beurteilen Experten regelmäßig in sogenannten Leitlinien: Dies sind Rahmenempfehlungen für die Krebsdiagnostik und Krebstherapie. Sie orientieren sich am jeweils aktuellen Wissensstand: Wo moderne Tests in Studien gezeigt haben, dass sie eine gute Voraussage des Therapieerfolgs ermöglichen, werden die entsprechenden Verfahren auch in Leitlinien empfohlen.

Wie diese Empfehlungen zustande kommen und wo man sie einsehen kann, erläutert der Krebsinformationsdienst im Text "Leitlinien und Evidenzbasierte Medizin".

Was tun, wenn die Chemotherapie nicht mehr wirkt?

Schreitet eine Krebserkrankung trotz Chemotherapie weiter fort, muss das nicht zwangsläufig eine allgemeine Chemoresistenz bedeuten. Unter Umständen bietet der Wechsel auf ein anderes Mittel Erfolg. Möglich sind Zytostatika mit anderem Wirkmechanismus oder neue Kombinationen von Medikamenten zur Chemotherapie.

Auch eine neue Generation von Medikamenten soll das Problem der Resistenzentwicklung mildern, die sich gezielter als Zytostatika gegen Tumorzellen richten. Mehr zu den sogenannten zielgerichteten Medikamenten oder "Targeted Therapies" bietet ein eigener Text, ein Informationsblatt als PDF-Datei zum Ausdrucken vermittelt Wissenswertes kurz gefasst.