Molekularbiologische Diagnostik: Welche Informationen liefert sie in der Krebsforschung?

Molekulare Untersuchungen sind ein wesentlicher Bestandteil der medizinischen Krebsforschung: Sie liefern wichtige Hinweise auf genetische Ursachen von Tumoren, und tragen so zur Entwicklung neuer Krebstherapien bei. Ebenso hängt die Wahl der Behandlung eines Krebspatienten von molekular- und mikroskopischen Untersuchungen ab. Der Arzt erhält so entscheidene Informationen über die Ausdehnung und die Eigenschaften des vorliegenden Tumors. Auch während oder nach Abschluss einer Krebstherapie kommen moderne Verfahren der Molekularbiologie zum Einsatz, um etwa den Verlauf der Erkrankung zu beurteilen oder um ein erneutes Auftreten des Tumors rechtzeitig aufzuspüren.

Erforschung der Ursachen von Krebserkrankungen

Molekularbiologische Methoden werden in der Krebsforschung vielseitig eingesetzt. Im Rahmen wissenschaftlicher Studien dienen sie dazu, die genetischen Ursachen einer Krebserkrankung aufzuklären. Zu diesem Zweck analysieren und vergleichen Forscher möglichst viele Proben einer Tumorart, um so an der Krebsentstehung beteiligte Faktoren zu identifizieren. In diesem Zusammenhang hat sich vor allem die so genannte Genchip-Technologie bewährt, die es erlaubt, mehrere tausend Genmoleküle aus einer einzigen Tumorgewebeprobe gleichzeitig zu untersuchen. Dabei steht die Suche nach Genen im Vordergrund, die am unkontrollierten Wachstum von Zellen beteiligt sind. Im Vergleich mit gesundem Gewebe lässt sich hieraus ein für die Tumorerkrankung kennzeichnendes Genprofil ableiten. Je mehr Genveränderungen bekannt sind, die zur Entstehung einer Krebserkrankung beitragen, desto gezielter können neue Diagnose- und Therapiemethoden entwickelt werden.

Diagnose einer Tumorerkrankung

Liegt der Verdacht auf einen Tumor vor oder gilt es, eine Krebserkrankung genauer zu charakterisieren, kommen auch hier häufig molekularbiologische Untersuchungen zum Einsatz. Allerdings sind viele Methoden bisher noch Gegenstand der Forschung und haben noch keinen Eingang in die Routinediagnostik gefunden. So lässt sich aus den Ergebnissen molekularbiologischer Untersuchungen nicht immer zwangsläufig der Krankheitsverlauf abschätzen, wie zum Beispiel bei der akuten myleoischen Leukämie (AML). Hier ist es mit Hilfe molekulargenetischer Techniken möglich, verschiedene Untertypen zu unterscheiden und so Rückschlüsse auf den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf bestimmte Therapien zu ziehen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind der Ausgangspunkt für individuell angepasste Behandlungskonzepte.

Tumormarker in der Diagnosestellung weniger aussagefähig

Um eine Tumorerkrankung auszuschließen, führen Ärzte neben anderen Untersuchungen unter Umständen  auch Tests auf so genannte Tumormarker durch. Hierbei handelt es sich um biologische Substanzen in Blut oder anderen Körperflüssigkeiten, die bei erhöhter Konzentration auf einen vorhandenen Tumor hinweisen können. Je nach Art des Tumormarkers erfolgt der Nachweis mit Hilfe mikroskopischer oder molekularbiologischer Verfahren. Allerdings deuten nur die wenigsten Tumormarker auf eine bestimmte Krebsart hin, so dass die Experten die Bestimmung von Tumormarkern zur Erstdiagnostik nur in Einzelfällen als notwendig erachten. Hierzu gehören zum Beispiel Dickdarm- und Enddarmkrebs, sowie Keimzell- und Lebertumoren (Hepatoblastom) bei Kindern und Jugendlichen. Doch nicht jeder Tumor produziert Tumormarker; zudem stecken häufig auch ganz andere Gründe als eine Krebserkrankung hinter einem auffälligen Tumormarkerbefund. Der Nachweis dieser Substanzen hat daher derzeit in der Krebsdiagnose nur einen geringen Stellenwert. Aussagekräftiger sind Tumormarker dagegen in der Verlaufskontrolle einer Krebsbehandlung oder in der Nachsorge, wenn es um das Ansprechen der Behandlung und um das Auffinden eines Rezidivs geht.

Tumoreigenschaften

Bei einigen Krebsarten hängt die individuelle Therapieentscheidung wesentlich von den genetischen Eigenschaften des vorliegenden Tumors ab. Genauere Informationen können unter anderem die genetischen Analysen einer Krebsgeschwulst liefern.

HER-2 abhängige Tumoren

Mit Hilfe molekularbiologischer Techniken, wie zum Beispiel der FISH-Technik, lässt sich eine Vervielfachung des so genannten HER-2-Gens (Genamplifikation) nachweisen. Tumoren mit mehreren Kopien dieses Gens produzieren verstärkt ein Molekül auf der Zelloberfläche, den so genannten HER-2-Rezeptor. Dieser ist für das Wachstum der Zelle verantwortlich und kann bei Überproduktion zu einer vermehrten Teilung der Zellen bis hin zur Tumorentstehung führen.

Für HER-2-überproduzierende Tumoren steht eine Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Herceptin® zur Verfügung. Herceptin® bindet gezielt an den Rezeptor und blockiert so dessen Andockstelle für so genannte Wachstumsfaktoren. Der Zelle wird damit das Signal zur Zellteilung genommen. Diese Antikörpertherapie wirkt jedoch nur bei Tumoren mit deutlich erhöhter Menge an HER-2-Rezeptoren. Die genetische Analyse einer Gewebeprobe vor Beginn der Behandlung soll daher  Aufschluss darüber geben, welche Brustkrebsform vorliegt. Nur so kann die wirksamste Therapie angewendet und eine unnötige Behandlung vermieden werden. Zur Testung des HER-2-Rezeptorstatus können neben molekularbiologischen Methoden auch mikroskopische Untersuchungen zum Einsatz kommen.

Mehr zum Einsatz von Herceptin® bei Brustkrebs hat der Krebsinformationsdienst hier zusammengestellt. Wann das Medikament bei Magenkrebs verwendet werden kann, kann hier nachgelesen werden.

Chemoresistenz von Tumoren

Tumoren unterscheiden sich häufig in ihren Eigenschaften, auch solche, deren Ursprung im selben Organ liegt. Um eine auf den Tumor individuell abgestimmte Therapie planen zu können, muss der Arzt über die vorliegende Krebsform umfassende Informationen haben.

So sprechen zum Beispiel nicht alle Tumorzellen gleich empfindlich auf eine Chemotherapie an. Manche werden oder sind dagegen unempfindlich, man sagt, chemoresistent: Die  Behandlung mit Zytostatika, den bei einer Chemotherapie verabreichten Medikamenten, zeigt in diesem Fall keine Wirkung auf das Wachstum der Geschwulst. Für dieses Phänomen ist manchmal die Therapie selbst verantwortlich, zuweilen waren aber die Krebszellen von vornherein resistent.

Mit Hilfe genetischer Analysen versuchen Forscher anhand bestimmter Merkmale festzustellen, ob ein Tumor auf eine Chemotherapie ansprechen wird oder nicht. Auch das Therapieschema, also die Kombination der verschiedenen Zytostatika, wird dabei  getestet. Als Testverfahren hat sich auch hier die so genannte Genchip-Technologie bewährt. So konnten zum Beispiel Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums und der Universitäts-Frauenklinik Heidelberg mit dieser Methode einen ersten Erfolg verzeichnen: Sie identifizierten ein spezifisches Genaktivitätsprofil, das solche Brusttumoren charakterisiert, die auf ein ganz bestimmtes Therapieschema mit vollständiger Rückbildung ansprechen. Eine Pressemitteilung des Deutschen Krebsforschungszentrum zu diesem Thema lesen Sie unter folgendem Link www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2006/
dkfz_pm_06_28.php. Ob und wann dieser Test, der sich derzeit noch in der Entwicklung befindet, jedoch in der klinischen Routine eingesetzt werden kann, müssen Untersuchungen an größeren Gruppen von Patientinnen zeigen.

Ziel der gegenwärtigen Krebsforschung ist es zudem, die molekularen Ursachen für die Chemoresistenz von Tumorzellen zu identifizieren. Die Forscher erhoffen sich von diesem Wissen gezielt Krebsmedikamente entwickeln zu können, die in der Lage sind die Chemoresistenz zu durchbrechen. Der Tumor wäre dann für eine Chemotherapie wieder empfänglich.

Risiko für die Bildung von Tochtergeschwülsten

Die Prognosestellung einer bestimmten Krebserkrankung kann ebenfalls entscheidend die Therapiewahl beeinflussen. So hängt der Verlauf einer Tumorerkrankung unter anderem davon ab, ob ein Tumor zur Bildung von Metastasen neigt oder nicht. Auch wenn ein Tumor vollständig entfernt wurde,  können nach einer gewissen Zeit, zum Beispiel bei Lungenkrebs, Tochtergeschwülste in anderen Organen auftreten. Dies vorauszusehen ist häufig kaum möglich. Um das Risiko besser abschätzen zu können, versuchen Wissenschaftler Gene in Lungentumorgewebe zu identifizieren, die für das Absiedeln von Tochtergeschwülsten verantwortlich sind. Auch dabei nutzen sie Genchips. Könnten Ärzte schon im Vorfeld Tumoren mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko identifizieren, könnten gezielt nur betroffene Patienten zusätzlich zu einer Operation chemotherapeutisch behandelt werden. Patienten, deren Tumoren nicht mit diesem Risiko behaftet sind, blieben dagegen vor überflüssigen belastenden Behandlungen verschont.

• Viele Genanalysen, mit deren Hilfe die Eigenschaften eines Tumors untersucht werden, sind derzeit im Fokus klinischer Forschung. Bis zu ihrem Eingang in die klinische Routinediagnostik kann es noch einige Zeit dauern. Das langfristige Ziel dieser Untersuchungen ist es, individuelle, auf den einzelnen Krebspatienten zugeschnittene Therapien planen und durchführen zu können: Bösartige Zellen würden so effektiver und gezielter zerstört, während gesunde Zellen verschont blieben. Patienten hätten dann möglicherweise keine oder zumindest deutlich schwächere Nebenwirkungen zu befürchten.

Verlaufskontrolle der Behandlung und Rückfallrisiko

Tumormarker

Um den Erfolg einer Behandlung zu beurteilen, kontrollieren Ärzte im Rahmen von Nachsorgeuntersuchungen in einzelnen Fällen auch Tumormarkerwerte. Zeigte sich ein Tumormarker bereits vor der Behandlung erhöht, so lässt sich aus dessen Werteverlauf auf den Erfolg der Therapie schließen: Ist keine Änderung der Werte zu beobachten, so besteht in der Regel kein Anlass zur Beunruhigung. Steigen die Werte jedoch über mindestens drei auf einander folgende Messungen kontinuierlich an, kann dies ein Hinweis auf ein mögliches Fortschreiten der Erkrankung oder auf einen Rückfall sein. Allerdings sind zur Abklärung des Tumors auch hier immer noch weitere Untersuchungen notwendig, da ebenso gutartige Erkrankungen hinter auffälligen Markerwerten stecken können.

Nachweis von Resttumorzellen

Molekulargenetische Untersuchungen haben in den letzten Jahren bei der Verlaufskontrolle im Rahmen einer Behandlung oder in der Nachsorge von Krebserkrankungen an Bedeutung gewonnen, besonders bei Leukämien und Lymphomen. So verbleiben bei diesen Tumorarten nach erfolgreicher Erstbehandlung häufig einzelne, zirkulierende Tumorzellen im Körper, die sich mit den bisherigen Standardmethoden, wie Entnahme und Untersuchung der Lymphknoten nicht nachweisen lassen. Hier erlaubt zum Beispiel die so genannte Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction, PCR) eine einzelne Leukämiezelle unter bis zu einer Million gesunden Zellen im Blut oder Knochenmark aufzuspüren. Fachleute sprechen hier vom Nachweis einer Minimalen Resterkrankung (MRD). Für einige Leukämien- und Lymphomerkrankungen ist dieser Nachweis bereits ein fester Bestandteil der Therapie, um zu überwachen, ob die Behandlung wirkt und um das Risiko eines Krankheitsrückfalls abzuschätzen. Bei so genannten soliden Tumoren dagegen, die nicht vom Blut, Knochenmark oder dem lymphatischen System ausgehen, lässt sich aus dem Nachweis von einzelnen, verbliebenen, Tumorzellen bisher keine Aussage über den weiteren Verlauf der Erkrankung machen. So scheinen diese verstreuten Tumorzellen häufig auch zu "schlafen": Ob und wann sie sich wieder unkontrolliert zu teilen beginnen und zu einem Rückfall oder der Bildung von Tochtergeschwülsten führen, ist bislang nicht vorhersehbar. So kann man aus ihrem Nachweis bisher keine Notwendigkeit einer Behandlung ableiten.

Nachweis von Viren

Struktur und Fortpflanzung von Viren, die in der Regel nur aus einer Nukleinsäure (DNA oder RNA) und einer Proteinhülle bestehen, sind ebenfalls Gegenstand molekularbiologischer Forschung. Zum einen interessieren sich die Wissenschaftler dafür, wie Krebs auslösende Viren zur Tumorentstehung beitragen können. Aber auch der Nachweis von viralem Erbmaterial in Zellen beruht auf modernen Techniken, wie etwa der Test auf humane Papillomviren in Schleimhautzellen des Gebärmutterhalses.

Wer führt die Untersuchungen durch?

Molekularbiologische Analysen erfolgen je nach Fragestellung an Knochenmark-, Blut- oder Tumorproben. Für die Untersuchung schickt der Arzt die Probe in der Regel an ein molekularbiologisches oder humangenetisches Labor. Hier arbeiten Fachleute, meist Mediziner oder Biologen, die sich auf die Durchführung und Befundung molekularbiologischer Untersuchungen spezialisiert haben. Allerdings müssen sich Patienten, die auf die Ergebnisse der Untersuchungen warten unter Umständen etwas gedulden. Bis ein Befund vorliegt können bis zu vier Wochen vergehen.