Krebsforschung: So werden Risiken erforscht und neue Verfahren entwickelt

Krebsforschung braucht Zeit: Die Suche nach Risikofaktoren setzt umfangreiche Laborstudien und die aufwändige Beobachtung großer Bevölkerungsgruppen voraus. Die Entwicklung und Prüfung neuer Medikamente oder Therapieverfahren muss strengen Qualitätsanforderungen genügen und ist  heute ein gesetzlich detailliert geregelter Prozess. Bevor ein neues Medikament auf den Markt kommt, hat es mehrere Hürden genommen, denn, so schreibt es das deutsche Arzneimittelgesetz vor, "die pharmazeutische Qualität, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit müssen vom pharmazeutischen Unternehmer belegt werden". Dies gilt auch für bereits zugelassene Wirkstoffe, deren Anwendungsgebiet erweitert werden soll. Ihre Wirksamkeit in der neuen Indikation muss ebenfalls in klinischen Studien getestet werden.

Auch neue Therapieverfahren, etwa die Behandlung mit einer neuen Methode oder einem neuen Gerät, durchlaufen eine klinische Prüfung. In der Krebsmedizin besonders wichtig sind so genannte Therapieoptimierungsstudien: Hier sollen schon wirksame Verfahren weiter verbessert werden, etwa durch eine neue Kombination von Medikamenten oder das Reduzieren von Therapieschritten, die mit vielen Nebenwirkungen verbunden sein können. Was Patienten, die sich für eine Teilnahme an einer klinischen Studie interessieren, wissen müssen, lesen Sie in dem Text: "Klinische Studien: Risiko oder Chance für Patienten?".

Wie erkennt man Risikofaktoren?

Hinzu kommt in der Krebsforschung noch die Suche nach Krebsauslösern: Was macht den einen Menschen krank, was erhält den anderen gesund? Um diese Fragen zu klären, nutzen Wissenschaftler zum einen Laborstudien: Hier werden potenziell gefährliche Substanzen auf ihre Wirkung hin untersucht, an Zellkulturen und im Tierversuch. Eine wichtige Rolle spielen zum anderen die so genannten epidemiologischen Studien: Die Epidemiologie steht in der Krebsforschung für die Beobachtung großer Gruppen von Probanden, meist über einen langen Zeitraum hinweg.
Je nach Fragestellung gehören die Teilnehmer zum Startzeitpunkt einer definierten Altersgruppe an oder leben in einer bestimmten Region, oder sie teilen einen bestimmten Lebensstil, zum Beispiel eine bestimmte Ernährungsform. Will man Risiken am Arbeitsplatz erforschen, wählt man eine große Gruppe von Menschen mit dem gleichen Beruf. Die oft viele Tausend Probanden epidemiologischer Studien werden dann über Jahre und oft Jahrzehnte nachbeobachtet und immer wieder auch medizinisch untersucht. So lassen sich nach und nach Faktoren identifizieren, die riskant sind oder eine schützende Wirkung haben. Epidemiologische Studien sind sehr aufwändig, und sie erfordern einen enormen Rechenaufwand, um nur zufällige Zusammentreffen von Faktoren von echten Zusammenhängen unterscheiden zu können.

Wo werden neue Verfahren entwickelt?

Die Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von Krebs erfolgt in der Regel in Forschungsinstituten an Universitäten, in Großforschungseinrichtungen wie dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) oder anderen weitgehend öffentlich finanzierten Institutionen und zu einem wesentlichen Anteil in Forschungslabors der pharmazeutischen Industrie. Bevor eine vielversprechende Substanz zur ersten Anwendung bei Patienten gelangt, muss sie in umfangreichen Versuchen an Zellkulturen und im Tierversuch auf Wirkungen und Nebenwirkungen geprüft werden. Alle Beteiligten und letztlich auch die für die Zulassung verantwortlichen Behörden tragen dabei eine große Verantwortung.

Die Abläufe der Arzneimittelprüfung sind durch Gesetze und entsprechende Verordnungen geregelt. Neue Verfahren, zum Beispiel verbesserte Operationstechniken, werden meist in Kliniken entwickelt, die im Rahmen eines Tumorzentrums oder eines Onkologischen Schwerpunkts gezielte Krebsforschung betreiben. Hinter weiterentwickelten Geräten, etwa zu Diagnosezwecken, steht meist die Industrie. Nicht selten kommt die erste Idee für eine neue Technik in der Medizin aber von mehr oder weniger anwendungsorientierten Forschungsinstituten, die mit öffentlichen Mitteln arbeiten.

Dem Wohl der Patienten verpflichtet

Die ethischen Aspekte der Forschung an Menschen sind seit 1964 in der so genannten Helsinki-Deklaration der World Medical Association (WMA) berücksichtigt (in englischer Sprache einzusehen unter http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html). Mit diesem kontinuierlich überprüften Text haben sich internationale und nationale Ärzteorganisationen selbst verpflichtet, bei jeglicher Forschung immer das Wohl, die Sicherheit und die Menschenwürde des Patienten in den Vordergrund zu stellen.

Wie forscht man nach neuen wirksamen Substanzen?

Bei der Suche nach neuen Wirkstoffen orientieren sich Forscher heute häufig an bereits bekannten Substanzen, die sie abwandeln. Oder sie suchen in sehr grundlegenden Tests nach Stoffen, die überhaupt eine Wirkung im Stoffwechsel von Zellen haben. "Passt" eine solche Wirkung dann auf eine bestimmte Fragestellung, kann sie weiter untersucht werden. Bereits vor der eigentlichen Prüfung auf Wirksamkeit und Verträglichkeit ist es üblich, dass die an der Entwicklung beteiligten Wissenschaftler die genaue chemische Zusammensetzung und mögliche Wirkweise einer neuen Substanz in internationalen Fachzeitschriften veröffentlichen oder auf Kongressen vorstellen. Vor möglicher Nachahmung schützt eine Patentierung des Wirkstoffes. Ein Patent allein ist aber noch kein Nachweis der Wirksamkeit einer Substanz.

Was passiert, bevor neue Wirkstoffe beim Menschen zur Anwendung kommen?

Als Voraussetzung für eine Anwendung beim Menschen muss die Wirkungsweise einer neuen Substanz zunächst "im Reagenzglas" an Zell- und Gewebekulturen untersucht werden. Ergeben sich bei diesen Tests Anhaltspunkte für eine Wirksamkeit gegen Krebszellen, muss dies im lebenden Organismus bestätigt werden. Es versteht sich von selbst, dass zu diesem Zeitpunkt noch keine Anwendung beim Menschen erlaubt ist, denn mögliche negative Folgen sind noch nicht absehbar. Als Ersatz wählen die Forscher deshalb so genannte Tiermodelle. Dabei verabreichen sie den potenziellen neuen Wirkstoff geeigneten Versuchstieren mit künstlich erzeugten Tumoren. Besondere Aufmerksamkeit gilt dabei der Giftigkeit der Substanz in verschiedenen Dosierungen (Toxizität) und ihrer Verteilung und Verstoffwechselung im Körper (Pharmakokinetik). Die möglichst umfassende chemische oder molekularbiologische Beschreibung der Beschaffenheit eines neuen Wirkstoffes und die Untersuchungen an Zell- und Gewebekulturen sowie an Tieren werden zusammen als vorklinische Prüfung eines neuen Medikaments bezeichnet.

Sind Ergebnisse vorklinischer Prüfungen auf den Menschen übertragbar?

Aus den Ergebnissen im Tiermodell lassen sich nur ungefähre Rückschlüsse auf die Effekte des Medikaments beim Menschen ziehen. Die Toxizität und die sich daraus ergebenden Nebenwirkungen beim Tier sind  noch relativ gut auf den Menschen übertragbar. Wie sich ein Stoff aber im menschlichen Körper verhalten wird, ist aus Tierversuchen nur eingeschränkt abzuschätzen. Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung eines Wirkstoffes unterscheiden sich schon innerhalb einer Tierart erheblich, erst recht zwischen Tier und Mensch. Trotzdem sind die Untersuchungen an Tieren nach wie vor nicht zu vermeiden, auch wenn intensiv nach geeigneteren Möglichkeiten gesucht wird, die Wirkung einer Substanz im menschlichen Organismus zu simulieren.

Gibt es eine vorklinische Prüfung auch für neue Diagnose- oder Behandlungsverfahren?

Neue Operationsmethoden, auf einer völlig neuen Technik basierende Geräte zur Diagnostik und andere sehr von den geprüften Standards abweichende Entwicklungen werden meist ebenfalls einer Versuchsphase an Tieren oder vergleichbaren Prüfungen unterzogen. So wurden etwa die physikalischen Hintergründe für die Magnetresonanztomographie schon 1946 veröffentlicht; aber erst in den 70er Jahren gelangte das Diagnoseverfahren beim Menschen zur Anwendung. Zuvor mussten die Wirkung wie auch die Sicherheit dieses völlig neuen Prinzips an Tieren getestet werden.
Wird dagegen an der Verbesserung einer bereits gut wirksamen Therapie geforscht, beispielsweise um ihre Verträglichkeit zu optimieren, sind meist aussagekräftige Unterlagen aus den vorliegenden Erkenntnissen der Behandlung von Menschen ausreichend. Hinzu kommen muss eine gut nachvollziehbare Begründung, warum von der neu gestalteten Vorgehensweise mehr erwartet wird als von der alten, bevor eine klinische Studie bei Menschen beantragt werden kann.

Wie erfolgt die erste Anwendung einer neuen Substanz oder Therapieverfahrens beim Menschen?

Internationale Gültigkeit

Studienergebnisse, die diesen strengen Kriterien unterliegen, werden auch in anderen Ländern meist problemlos akzeptiert: Wenn etwa in den USA eine frühe Studie Erfolg versprechend verläuft, können fortgeschrittene Prüfungen in Europa gleich daran anschließen, ohne dass die europäischen Studienleiter vorher die Grundlagen erneut erarbeiten müssen, und umgekehrt.

Nach welchen Richtlinien läuft eine klinische Studie ab?

Alle klinischen Studien, auch solche zur reinen Therapieoptimierung mit einzeln bereits zugelassenen Mitteln oder Verfahren, müssen den zuständigen Aufsichtsbehörden der jeweiligen Bundesländer gemeldet werden. In Deutschland regeln das Arzneimittelgesetz (AMG), das Medizinproduktegesetz (MPG) sowie Überwachungsbestimmungen der Länder die klinische Prüfung von Arzneimitteln und Medizinprodukten. Für neue oder in ihrem Anwendungsbereich zu erweiternde Arzneimittel sowie medizinische Instrumente und Geräte, die zur Anwendung beim Menschen bestimmt sind, ist das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM; www.bfarm.de) in Bonn zuständig, für Blutprodukte und Impfstoffe das Paul-Ehrlich-Institut (PEI; www.pei.de) in Langen. Treten während der klinischen Prüfung schwerwiegende Nebenwirkungen oder Komplikationen auf, müssen diese den Behörden umgehend gemeldet werden.

Europäische Standards

Zusätzlich wurden in den letzten Jahren unter dem Sammelbegriff "Good Clinical Practice" (GCP), englisch für "gute klinische Arbeit", auf internationaler  Ebene (beteiligt waren die Staaten der EU, die USA und Japan) Standards erbeitet und festgelegt, die wesentliche Kriterien und Prinzipien der Durchführung und Auswertung von Studien beinhalten. Unter anderem hat der Prüfarzt seine wissenschaftliche Qualifikation und die Eignung seiner Klinik als Prüfzentrum nachzuweisen. Weiterhin muss gewährleistet sein, dass im vorgeschriebenen Studienzeitraum voraussichtlich genügend Patienten, die den Einschlusskriterien entsprechen, in die Studie eingebracht werden können, und dass ausreichend Personal verfügbar ist. Mit Umsetzung entsprechender EU-Richtlinien in nationales Recht sind nunmehr nach Änderungen des Arzneimittelgesetzes im Jahre 2004 diese Richtlinien auch bindend für Studien mit Arzneimitteln und deren Zulassung in Deutschland. Die Einhaltung der GCP-Regeln sichert nicht nur Patientenschutz sowie Qualität der Studie und der gewonnenen Ergebnisse. Sie erleichtert auch die nationale und internationale Vergleichbarkeit und Übertragbarkeit von Daten aus Arzneimittelstudien. Für Studien mit neuen Geräten verfolgen entsprechende Passagen im Medizinproduktegesetz ähnliche Ziele.

Rolle der Fachgesellschaften

Die Kommission "Klinische Studien in der Onkologie" in der Deutschen Krebsgesellschaft (www.krebsgesellschaft.de) hat die Umsetzung dieser Richtlinien für klinisch-onkologische Studien auf nationaler Ebene zum Ziel. Sie entwickelt entsprechende Qualitätsmaßstäbe auch für Studien, die nicht die Arzneimittelzulassung zum Ziel haben, und vergibt an Antragsteller ein Gütesiegel. Die Meldung bei der Deutschen Krebsgesellschaft erfolgt allerdings auf freiwilliger Basis. Auch andere Fachgesellschaften haben ähnliche Vorgaben entwickelt. Zur Verbesserung des Kenntnisstands und der Forschung zu einigen Krebsarten wurde in Deutschland außerdem das Konzept der Kompetenznetze (www.kompetenznetze-medizin.de) entwickelt. Diese Verbünde sollen unter anderem durch große gemeinsame Studien und intensive Qualitätssicherung der Durchführung die Situation Betroffener verbessern. Die Kompetenznetze Lymphome und Leukämien bei Erwachsenen sowie ein Netz für die Krebserkrankungen von Kindern und Jugendlichen werden vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert.

Ethikkommission muss zustimmen

Die an der Planung und Durchführung von klinischen Studien beteiligten Wissenschaftler und Vertreter ärztlicher Fachgesellschaften erstellen nach diesen Vorgaben einen Prüfplan, das so genannte Studienprotokoll. Es legt neben den Studienzielen und den wissenschaftlichen Grundlagen für die geplante Therapie auch alle Einzelheiten des Ablaufs, die Ein- und Ausschlusskriterien, die Beurteilungskriterien sowie die Zuständigkeiten genau fest. Eine Ethikkommission, das ist ein unabhängig zusammengesetztes Gremium aus Ärzten, Wissenschaftlern, Juristen und auch Theologen, begutachtet den Prüfplan dahin gehend, ob auf der Grundlage der vorliegenden Daten die Anwendung der betreffenden Substanz bei Patienten nach medizinischen, rechtlichen und ethischen Gesichtspunkten vertretbar ist. Ohne die positive Bewertung durch eine Ethikkommission darf eine Patientenstudie mit Arzneimitteln oder Medizinprodukten nicht begonnen werden.

Ist der Ablauf klinischer Studien immer gleich?

Die klinische Prüfung eines neuen Wirkstoffs erfolgt international weitgehend standardisiert in mehreren aufeinander folgenden Phasen (I bis IV). Im Falle bereits zugelassener Medikamente, deren Anwendungsbereich erweitert werden soll, sowie bei Therapiestudien mit neuen Kombinationen, neuen zeitlichen Abfolgen oder anderen Dosierungen bereits zugelassener Substanzen kann der Umfang der Prüfung auch reduziert sein und es müssen nicht immer alle Phasen der Prüfung durchlaufen werden.
Teilnehmende Patienten müssen sich nach eingehender Aufklärung durch den Arzt schriftlich mit der Prüfung einverstanden erklären. Man spricht hier vom "informed consent", der Zustimmung auf einer informierten Basis.

Wie geht es nach den klinischen Prüfungsabschnitten weiter?

Die im Verlauf einer Studie erhobenen Daten müssen sorgfältig protokolliert, dokumentiert und statistisch ausgewertet werden. Bei vielen Studien werden die Ergebnisse von externen, nicht selbst an der Durchführung beteiligten Fachleuten begutachtet.

Ziel: Amtliche Zulassung oder Anerkennung als Standard

Für neue Medikamente ist das Ziel der Studien die Zulassung, auf nationaler Ebene oder EU-weit. Letzteres ist zum Beispiel heute Standard für Antikörper.
Die Übernahme neuer Verfahren der Diagnostik und Therapie ist weniger streng reguliert. Nachdem die Verantwortlichen ihre Ergebnisse auf wissenschaftlichen Kongressen präsentiert und in Fachzeitschriften veröffentlicht haben, kann einige Zeit vergehen, bis eine neue Methode zum anerkannten Standard wird. Eine Möglichkeit, solche Standards zu fördern, sind Leitlinien zur Behandlung, die von Fachgesellschaften wie der Deutschen Krebsgesellschaft herausgegeben werden. Sie haben Empfehlungscharakter und sind damit nicht unbedingt bindend für Ärzte, bieten jedoch einen Rahmen zur Orientierung und zur Beurteilung neuer Verfahren. Eine weitere Anerkennung erfolgt heute über die Regelungen zur Übernahme der Kosten für eine Methode durch die gesetzlichen Krankenkassen. Entsprechende Vorgaben erarbeitet der Gemeinsame Bundesausschuss (www.g-ba.de).

Nationale Zulassung neuer Medikamente

Sprechen die Resultate der klinischen Prüfung für die deutliche Wirksamkeit oder gar Überlegenheit einer neuen Substanz im Vergleich zur etablierten Therapie, so reicht der Hersteller oder der Auftraggeber der Studie die Studienergebnisse beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM; www.bfarm.de) ein und beantragt die Zulassung der Substanz als neues Medikament. Über den Antrag entscheidet als letzte Instanz eine Kommission, die das Bundesministerium für Gesundheit nach Vorschlägen von medizinischen Fachgesellschaften und Interessenvertretern von Patienten, Verbrauchern sowie der Pharmaindustrie zusammenstellt. Diese Zulassung bezieht sich zunächst nur auf die Krankheitsbilder oder Situationen, bei denen die klinischen Studien durchgeführt wurden, und nur auf den Einsatz in Deutschland. In einem vergleichbaren Verfahren werden Antikörper, Impfstoffe und Seren vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI; www.pei.de) zugelassen. Die Zulassung ist auf fünf Jahre beschränkt und muss drei Monate vor Ablauf neu beantragt werden.

Europaweites Genehmigungsverfahren

Neben dem beschriebenen nationalen Zulassungsverfahren gibt es auch die Möglichkeit einer europaweiten Vermarktungserlaubnis für Medikamente. Um einen gemeinsamen europäischen Arzneimittelmarkt zu fördern, wurde 1995 in London eine zentrale europäische Arzneimittelbehörde etabliert, die European Medicines Agency (EMA; www.ema.europa.eu). In einem zentralen Zulassungsverfahren können Pharmaunternehmen direkt dort einen Zulassungsantrag für ein neues Medikament stellen, der je nach Art und Anwendungsbereich des Medikamentes von verschiedenen der EMA unterstellten Kommissionen geprüft wird.
Beim dezentralen Zulassungsverfahren kann eine in einem Land der Europäischen Union erteilte nationale Zulassung innerhalb von 90 Tagen von den Zulassungsbehörden anderer EU-Mitgliedsstaaten anerkannt werden.

Meldepflicht bei Nebenwirkungen

Auch nach erteilter Zulassung besteht im Falle von unerwartet auftretenden Neben- und Wechselwirkungen von Arzneimitteln eine Meldepflicht gegenüber den Behörden. Beim BfArM erfasst und dokumentiert die Abteilung "Pharmakovigilanz" solche unerwünschten Arzneimittelwirkungen, bewertet die entsprechenden Risiken und informiert Patienten, Ärzte und andere Interessierte darüber.

Wie lange dauert es, bis ein neues Medikament allgemein verfügbar ist?

In der Regel muss von der Entwicklung einer neuen Substanz bis zu deren Zulassung mit einem Zeitraum von etwa zehn bis 15 Jahren gerechnet werden. Allein die klinischen Prüfungen dauern insgesamt etwa fünf Jahre. Sehr viel schneller geht es selten, das Verfahren kann aber, wenn Schwierigkeiten auftauchen oder die Nachbeobachtungszeit der in Studien behandelten Patienten länger sein sollte, auch wesentlich mehr Zeit in Anspruch nehmen. Für neue Diagnose- oder Therapiemethoden lässt sich nur schwer ein Zeitraum abschätzen, bis sie anwendungsreif sind. Wie lange es hier dauert, hängt unter anderem davon ab, ob ein bereits bekanntes Verfahren verbessert oder ein neues Verfahren entwickelt wird.

Gelten die selben Regeln auch für Mittel der Naturheilkunde oder der Alternativmedizin?

Gibt es Medikamente, die gar nicht geprüft werden müssen?

Zusätzlich zu den Sonderregelungen, die für pflanzliche, homöopathische oder anthroposophische Medikamente gelten, sieht das Arzneimittelgesetz weitere Ausnahmen vor, etwa für so genannte Frischzubereitungen. Dies sind Arzneimittel, die direkt in der abgebenden Apotheke in geringer Menge zubereitet werden, etwa frisch angerührte Salben. Der Aufwand einer behördlichen Prüfung wäre in diesen Fällen schlicht zu groß und stünde im Missverhältnis zum Nutzen. Trotzdem ist die Herstellung solcher Mittel sowie die Art ihrer Verpackung und Lagerung laut Arzneimittelgesetz im Deutschen Arzneibuch streng geregelt. Da es in der Vergangenheit gerade in der Krebsbehandlung zum Missbrauch der Ausnahmeregelung für Frischzubereitungen gekommen war, etwa beim Vertrieb von Vakzinen, sind mittlerweile Impfstoffe sowie menschliche oder tierische Zellzubereitungen ausdrücklich davon ausgenommen: Sie müssen nun wie Fertigarzneimittel eine strenge klinische Prüfung durchlaufen.

Ein weiteres Problem stellt die Vermarktung von Stoffen dar, die die Zulassung als Arzneimittel verloren haben oder nie besaßen. Viele Vitaminpräparate werden heute oft als so genannte Nahrungsergänzungsmittel ohne klinische Prüfung angeboten. Der Verbraucher hat es oft nicht leicht, will er die Unterschiede zum echten Arzneimittel erkennen.