Zielgerichtete Krebstherapien: Wie funktionieren sie?

Das Wissen um die molekularen Vorgänge, die eine Zelle zu einer Tumorzelle entarten lassen, sind der Schlüssel für eine individuell angepasste Krebsbehandlung. So zielen moderne Krebstherapien und –medikamente auf die grundlegenden Ereignisse, die letztendlich an der Krebsentstehung beteiligt sind. Anders als bei bisherigen Standardmethoden wie etwa der Chemotherapie oder der Strahlentherapie richten sich viele neue Wirkstoffe gegen gezielt ausgewählte Angriffspunkte (Targets) des Tumors. Der Körper soll so vor belastenden Nebenwirkungen weitestgehend verschont bleiben. Fachleute bezeichnen die neuesten Krebstherapien daher auch als "Targeted Therapy", englisch für "gezielte Therapie". Immer häufiger wird auch die Bezeichnung "personalisierte Medizin" verwendet.

Signaltransduktionshemmer: Wachstumsreize unterdrücken

Um unkontrolliertes Wachstum zu vermeiden, ist die Zellteilung normalerweise streng reguliert: So vermehrt sich die Zelle erst dann, wenn sie aus der Umgebung einen entsprechenden Befehl erhält. Zu diesem Zweck sitzen zum Beispiel auf der Zelloberfläche Eiweißmoleküle, so genannte Rezeptoren (Empfänger), die auf der Außenseite der Zelle eine Andockstelle für kleine Signalmoleküle besitzen. Der in den Zellinnenraum ragende Bereich der Rezeptoren weist dagegen Enzymfunktionen auf:
Dabei handelt es sich um eine so genannte Tyrosinkinasen, zentrale Schalter, die sowohl den Rezeptor selbst als auch andere Eiweißmoleküle aktivieren oder still legen können. Bindet ein Signalmolekül an den Rezeptor, so wird dessen Tyrosinkinase aktiviert  und auf diese Weise eine komplizierte Signalübertragungskette in Gang gesetzt.

In der Zelle wird das Signal stufenweise über mehrere hintereinander geschaltete Eiweißmoleküle weitergeleitet, die alle wie die Tyrosinkinase des Rezeptors funktionieren: Sie werden eingeschaltet, sobald sie das Signal erkennen und wieder ausgeschaltet, wenn sie es an ein nachfolgendes Eiweiß weitergegeben haben. Am Ziel, dem Zellkern, angelangt,  führt das Signal zum Anschalten von so genannten Wachstums-Genen, die zur Teilung der Zelle führen. Manche Rezeptoren, wie zum Beispiel einige Hormonrezeptoren, befinden sich nicht auf der Oberfläche der Zelle, sondern in ihrem Innenraum. Die entsprechenden Hormone müssen daher in die Zelle gelangen, um den entsprechenden Rezeptoren zu aktivieren.

Je nach Signalmolekül und Rezeptor können auch andere Prozesse wie die Reifung oder der programmierte Selbstmord der Zelle, aber auch die Bildung von Tochtergeschwülsten gesteuert werden.

Für den Organismus ist es wichtig, dass jedes einzelne Glied der Signalübertragung einwandfrei funktioniert.  Defekte in der Signalübertragung, wie etwa ein veränderter Rezeptor, der die Zelle auch ohne Signal von außen permanent zum Wachstum anregt, können im Extremfall zu einem Tumor führen. 

Tyrosinkinasehemmer

Die molekularen Ursachen von Fehlfunktionen der Signalübertragung sind das Angriffsziel neuerer Krebsmedikamente, wie etwa von Imatinib und verwandten Molekülen. Imatinib wurde 2003 als erster Vertreter dieser Klasse für die Behandlung aller Stadien der Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie (CML) und bei ebenfalls  Philadephia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) zugelassen. Inzwischen gibt es eine ganze Reihe von Tyrosinkinasehemmern für verschiedene Krebserkrankungen.
Diese Moleküle hemmen gezielt die Tyrosinkinasefunktion von Wachstumsrezeptoren auf der Zelloberfläche, die aufgrund von Mutationen dauerhaft aktiv und so für das ungebremste Wachstum von Tumoren verantwortlich ist. Durch die Hemmung der Signalweiterleitung kommt es schließlich zum programmierten Zelltod der entarteten Zelle. Substanzen mit dieser Funktion werden deshalb als Tyrosinkinasehemmer bezeichnet.

Weitere Hemmstoffe für Wachstumssignale in Tumorzellen

Auch manche Antikörpertherapien zielen darauf ab, das Wachstumssignal zu unterbinden: Einer der ersten Vertreter dieser Medikamentenklasse war zum Beispiel der monoklonale Antikörper Trastuzumab. Er richtet sich gegen den HER-2-Rezeptor auf Tumorzellen, ebenfalls eine "Andockstelle" für Wachstumssignael. Dieser wird zum Beispiel bei manchen Brustkrebspatientinnen oder Patienten mit Magenkrebs deutlich überproduziert, wodurch die Zelle verstärkt den Befehl zur Teilung empfängt. Die Aufgabe des Antikörpers ist es, die Bindestelle des Rezeptors zu blockieren, um ein Andocken von wachstumsfördernden Faktoren aus der Umgebung der Zelle zu verhindern.

Inzwischen gibt es viele weitere Antikörper, die bei verschiedenen Tumorarten Wachstumssignale unterdrücken können - sofern die Patientin oder der Patient den jeweiligen Signalweg aufweist, gegen den sich das Medikament richten soll. Manche dieser Medikamente sind sogar in der Lage, in mehrere Signalübertragungswege einer Tumorzelle einzugreifen: Hierzu gehören zum Beispiel Sunitinib und weitere Substanzen, die zu den so genannten Multikinase-Hemmern gezählt werden.

Sogenannte mTOR-Hemmer richten sich gegen ein Schlüsseleiweiß für die Steuerung zentraler Vorgänge beim Tumorwachstum: Sie können das Zellwachstum, das Einwachsen von Gefäßen in den Tumor und das Zellüberleben an sich blockieren. Auch aus dieser Medikamentenklasse sind in Deutschland bereits mehrere Produkte zur Krebstherapie zugelassen.

Angiogenesehemmer: Die Nahrungszufuhr des Tumors abdrehen

Wie jede gesunde Zelle benötigen Tumorzellen zum Überleben Sauerstoff und Nährstoffe. Ab einer bestimmten Tumorgröße oder auch Metastasenbildung reichen jedoch die umliegenden Blutgefäße nicht mehr aus, um die Geschwulst optimal zu versorgen: Die Tumorzellen regen die Neubildung von Blutgefäßen an; einen in der Fachsprache als Angiogenese (griechisch: Gefäßentstehung) bezeichneten Vorgang. Hierfür entlassen sie ein kleines Molekül ins Blut, den vaskulären Endothelwachstumsfaktor, abgekürzt als VEGF (englisch: vascular endothelial growth factor). Dieser bindet an einen Rezeptor auf der Oberfläche von Blutgefäßzellen und stimuliert so deren Wachstum.

Die Hemmung der Blutgefäßbildung, die so genannte Antiangiogenese, zur Behandlung von Krebserkrankungen ist daher ins Blickfeld der medizinischen Krebsforschung gerückt. Erste Therapieerfolge konnten hier mit Hilfe von Antikörpern erzielt werden: So binden monoklonale Antikörper wie etwa Bevacizumab an den VEGF-Rezeptor und verhindert die Bindung von VEGF. Da so die Neubildung der Blutgefäße unterbunden wird, ist der Tumor nicht mehr ausreichend versorgt und muss buchstäblich verhungern. 

Inzwischen gibt es eine Reihe von entsprechenden Mitteln zur Tumortherapie. Angiogenesehemmer werden jedoch auch zur Behandlung anderer Erkrankungen eingesetzt, bei denen überschießendes Blutgefäßwachstum unterdrückt werden soll, etwa bei Veränderungen der Netzhaut (feuchte Makuladegeneration), die zur Erblindung führen können.

Antikörper: Immunologische Medikamente auf den Tumor ansetzen

Zur Abwehr von Fremdstoffen aktiviert das Immunsystem die Produktion so genannter Antikörper. Diese Eiweißstoffe sind in der Lage, sich an alle vom Immunsystem als körperfremd erkannte Strukturen auf der Oberfläche von Bakterien oder Viren, aber auch auf körpereigenen Zellen zu heften. Diese Andock-Stellen bezeichnet man als Antigen. Durch gezielte Bindung machen die Antikörper die Eindringlinge unschädlich oder hemmen körpereigene Strukturen in ihrer Funktion. Das besondere dabei: Antikörpermoleküle sind individuell auf die Struktur des abzuwehrenden Antigens zugeschnitten und binden daher in der Regel nicht an andere Moleküle. Dabei unterscheidet man zwischen zwei verschiedenen Antikörpertypen: Während polyklonale Antikörper in der Lage sind, an einen beliebigen Teil des Zielantigens zu binden, so erkennen monoklonale Antikörper nur eine einzige Struktur auf der Oberfläche des Zielmoleküls. Das Anheften monoklonaler Antikörper erfolgt damit noch zielgerichteter; das Risiko einer ungewollten Bindung an andere Moleküle ist damit noch geringer.

Monoklonale Antikörper gewinnen in der Krebstherapie aufgrund ihrer Eigenschaft auch körpereigene Strukturen zu erkennen zunehmend an Bedeutung. Die Angriffsziele einer antikörpervermittelten Therapie sind dabei typische Oberflächenmerkmale von Krebszellen: Diese müssen in ausreichender Menge von der Tumorzelle produziert werden, damit gesunde Zellen verschont bleiben, aber auch um einen guten therapeutischen Effekt zu erzielen.

Die Bindung einiger Antikörper an bestimmte Oberflächenmerkmale von Tumorzellen trägt dazu bei, dass die körpereigene "Müllabfuhr" die Krebszellen erkennt und entsorgt. Dies entspricht zum Beispiel der Wirkungsweise des Antikörpers Rituximab und ähnlicher Medikamente, die sich an ein spezielles Oberflächenmerkmal von reifen B-Lymphozyten und bösartigen Lymphomzellen heften und diese so für die Entsorgung freigeben.

Ebenso können Antikörper mit einem Zellgift oder einer radioaktiven Substanz gekoppelt sein: Damit lassen sich Wirkstoffe oder Strahlen direkt an den Tumor heranbringen.

Zelluläre Immuntherapie: Impfen gegen Krebs

Eine andere Strategie zielt darauf ab, Abwehrzellen des Immunsystems auf den Tumor anzusetzen. Wichtige Vermittler der zellulären Immuntherapie sind die so genannten dendritischen Zellen, die den Abwehrzellen des Körpers zeigen, welche Stoffe "körperfremd" sind. Wie die Strategien zurzeit aussehen, erläutert der Text "Immuntherapien".

Proteasom-Hemmer: Die Müllentsorgung der Zelle blockieren

Damit die Zelle sich regelmäßig teilen kann, müssen alte, gebrauchte oder auch fehlerhaft gefaltete Eiweißmoleküle entsorgt werden. Diese wichtige Aufgabe der zelleigenen Abfallentsorgung übernimmt ein großer Enzymkomplex,  das so genannte Proteasom.

Ohne diese "Müllabfuhr" könnte die Zelle sich nicht mehr vermehren und würde praktisch am eigenen Abfall ersticken. In bösartigen Zellen, die im Vergleich zu gesunden Zellen viel mehr Eiweißmoleküle produzieren, sind die Proteasomen besonders aktiv. Diese Erkenntnisse haben zur Entwicklung so genannter Proteasom-Hemmer geführt, wie zum Beispiel Bortezomib. Diese und ähnliche Substanzen schädigt durch die Hemmung des Proteasoms in erster Linie entartete Krebszellen des Blutes, während gesunde Blutzellen weniger betroffen sind.

Methylierungshemmer, Antisense-Strategien: Gene beeinflussen

Gesunde Zellen verfügen über ein System, das Fehler in der DNA entdeckt und dafür sorgt, dass die Zelle auf Schäden angemessen reagiert: So stoppt es zum Beispiel die Zellteilung, um die Fehler in der DNA zu beseitigen. Ist ein Schaden nicht reparabel, wird der programmierte Zelltod (Apoptose) eingeleitet. Die Möglichkeit der Zelle auf DNA-Schäden zu reagieren, ist für den Organismus entscheidend. Fällt dieses System aus, können sich Mutationen in einer Zelle ansammeln, die an die Tochterzellen weitergegeben werden – das Risiko eines Tumors steigt. Gene, die diesen Prozess verhindern, bezeichnen Fachleute als so genannte Tumorsuppressor-Gene (lateinisch: supprimere = unterdrücken).

In der Chemotherapie zählen Ärzte auf die Mithilfe der Tumorsuppressor-Gene zur Bekämpfung von Krebszellen: So sollen die eingesetzten Zytostatika die DNA so gravierend beschädigen, dass die Zelle dazu gezwungen ist, sich selbst zu zerstören. Da die Chemotherapie vor allem auf sich teilende Zellen wirkt, sterben so bevorzugt die schnell wachsenden Tumorzellen ab. Einige Krebszellen können einer Chemotherapie jedoch trotzen; sie sind chemoresistent: So legen sie einfach die Gene still, die an DNA-Reparatur und dem kontrolliertem Zelltod beteiligt sind. Den Zytostatika fehlt so der Partner im Innern der Zelle und die Chemotherapie verliert ihre Wirkung.

Um die Chemoresistenz von Krebszellen überwinden zu können, müssen die ausgeschalteten Tumorsuppressor-Gene wieder reaktiviert werden. Häufig sind chemische Veränderungen, so genannte Methylierungen der DNA für still gelegte Gene verantwortlich. Sie sorgen dafür, dass die Erbinformation in diesem Bereich enger verpackt ist und für den Ableseapparat der Zelle nicht mehr zugänglich ist. Das Gen kann daher nicht mehr in das entsprechende Eiweißmolekül umgesetzt werden. Substanzen, die Methylierungen wieder rückgängig machen können, befinden sich momentan in der klinischen Prüfung, Zulassungen sind jedoch absehbar.  Mit Hilfe dieser Medikamente könnten betroffene Gene wieder ihre Arbeit ausüben und geschädigte Zellen reparieren oder aussortieren.

Mit den sogenannte Antisense-Strategien ("Gegensinn" oder "Unsinn") wollen Forscher durch gezielt "falsche" Erbinformationen die Wirkung von Tumorgenen ausschalten. Sie produzieren dazu kurze Abschnitte von Erbinformation, die sozusagen komplementär zu Stücken aus der Erbinformation von Tumorzellen ist. Bindet ein solches "Antisense"-Medikament in der Tumorzelle an die entsprechenden Ziele, wird zum Beispiel die Bildung von unerwünschten Tumorwachstumssignalen unterdrückt. Einige solcher Antisense-Strategien haben sich bereits in Studien als erfolgreich erwiesen. Die Zulassung entsprechender Medikamente ist absehbar, aber noch nicht erfolgt.

Prodrugs: Wirkung erst in der Krebszelle entfalten

Krebstherapien haben zum Ziel, entartete Zellen zu töten. Um dabei möglichst gesunde Zellen zu schonen, arbeiten Wissenschaftler an Medikamenten, die erst in der Tumorzelle ihre tödliche Wirkung entfalten. Diese so genannten Prodrugs, Vorstufen "echter" Arzneimittel, müssen im Körper umgebaut werden, damit sie wirksam ist. Da die Zellgifte nur für Tumorzellen bestimmt sind, sind die Forscher noch auf der Suche nach passenden Partnern, die das Medikament im Schlepptau an ihr Ziel bringen.

Mit Verpackung länger haltbar

Ebenfalls mehr im Tumor als im gesunden Gewebe sollen neue Medikamente wirken, deren Haltbarkeit durch eine Art "Verpackung" verbessert wurde: Normalerweise baut der Körper die meisten Zellgifte sehr schnell durch Verstoffwechslung ab, so dass sie nicht immer in optimaler Konzentration zu den Tumorzellen gelangen. Die Umhüllung mit einer Art Fettschicht soll nun Chemotherapiesubstanzen transportfähiger machen. In die so genannten Liposomen verpackt können sie sehr viel leichter zu und in die Krebszellen gelangen.