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Chemotherapie, Chemosensitivität und Resistenz:
Warum sprechen manche Tumoren nicht an?

Was ist passiert, wenn ein Tumor trotz Behandlung weiter wächst? Unempfindlich gegenüber einer Chemotherapie können Krebszellen durch viele verschiedene Prozesse sein oder werden. Einige davon bauen auf Entgiftungsmechanismen auf. Andere Tumoren reagieren nicht auf Zytostatika, weil ihnen die Fähigkeit zum natürlichen Zelltod, der Apoptose, verloren gegangen ist. Welche Mechanismen der so genannten Resistenzbildung bislang bekannt sind und warum Chemosensitivitätstests derzeit in der Praxis wenig Sinn machen, zeigt der Krebsinformationsdienst im folgenden Text auf.

Entgiftung – bei Krebs nicht erwünscht

Resistenz gegenüber Chemotherapie kann, wenn auch in geringem Umfang, durch die natürlichen Entgiftungsmechanismen des Körpers entstehen. Kommt ein Mensch mit schädlichen Substanzen in Kontakt, sorgen die Gewebe des Darms, der Niere oder der Leber dafür, dass Giftstoffe so schnell wie möglich ausgeschwemmt werden. Manche Tumorzellen verhalten sich so wie die Entgiftungsspezialisten in diesen Organen, auch wenn sie aus ganz anderen Gewebetypen entstanden sind. 

Wissenschaftler haben genetische Veränderungen entdeckt, die zu einer Aktivierung solcher Entgiftungsfunktion führen. Diese sind noch dazu oft enorm beschleunigt.
Solchen Tumorzellen kann eine  Chemotherapie weniger anhaben: Mit Höchstgeschwindigkeit schaffen sie die Zytostatika wieder nach außen, unabhängig davon, um welches Zellgift es sich handelt.

Diese so genannte Multidrug-Resistenz wirkt sich meist auf die verschiedensten Zytostatika gleich negativ aus. Von rund 50 verschiedenen Eiweißen und den dahinter stehenden Genen weiß man heute, dass sie an dieser Form der Resistenz beteiligt sein können, so das Nationale Krebsforschungsinstitut der USA in einer englischsprachigen Pressemitteilung vom August 2004 (www.cancer.gov/newscenter/pressreleases/
ABCtransporterproteins).

Bei einigen Tumoren finden sich noch viel grundlegendere Veränderungen, die sie vor einer Therapie schützen: Die Wand der Tumorzellen ist gegenüber normalem Gewebe zum Beispiel so verändert, dass sie keine Giftstoffe mehr durchlässt. Oder ein größerer Tumor ist so schlecht mit Adern versorgt, dass Zytostatika gar nicht mehr über das Blut in sein Inneres transportiert werden.
Dieses Problem der schlechten Zugänglichkeit ist schon lange bekannt. Viele Strategien zielen daher darauf, Tumorzellen erreichbarer und empfindlicher gegenüber Zytostatika zu machen. Dies geschieht zum Beispiel durch die Kombination mit einer Bestrahlung ("Radiochemotherapie"). Beforscht wird auch die Kopplung an Stoffe, die sich besser in Zellen anreichern als die Chemotherapie-Substanzen selbst und die als Träger fungieren.

Resistenz überwinden: Den Zelltod auslösen

Resistenz kann jedoch auch dadurch entstehen, dass eine Zelle trotz schwerster Schäden nicht abstirbt: Als einen Durchbruch in der Forschung sehen Experten die Erkenntnis an, dass bei der  Krebsentstehung eine Störung des "programmierten Zelltods" eine große Rolle spielt (mehr dazu im einführenden Kapitel). Die Störung dieser so genannten Apoptose ist vermutlich sehr häufig nicht nur für die Resistenz gegen Chemotherapie, sondern auch für die Unempfindlichkeit gegenüber einer Bestrahlung verantwortlich.

Als eines der Schlüsselgene, die für das kontrollierte Absterben kranker oder durch Zytostatika geschädigter Zellen verantwortlich sind, gilt das Gen "p53". Bereits kurz nach der Entdeckung seines Stellenwertes gab es daher Forscher, die die Einstellung jedweder Chemotherapie bei Patienten forderten, deren Tumoren ein gestörtes p53-Gen aufwiesen – da die Zellen gar nicht absterben könnten, seien Zytostatika sinnlos. Heute weiß man, dass p53 nur eines von mehreren Schlüsselgenen ist: Es existieren noch weitere Signalwege, auf denen eine kranke oder durch Zytostatika geschädigte Zelle in den Prozess des programmierten Zelltods eintreten kann.
Hintergründe zu diesem "Selbstmordprogramm" in Zellen hat die Zeitschrift "einblick" des Deutschen Krebsforschungszentrums zusammengefasst: www.dkfz.de/de/presse/veroeffentlichungen/einblick/download/2005/einblick-3-2005_web.pdf, Seite 36.Weitere Informationen zum Thema bietet der Krebsinformationsdienst auch im Abschnitt "Apoptose: Selbstmord auf Befehl" im Kapitel "Krebsentstehung".

• Der p53-Test hat seinen Stellenwert in der Forschung gefunden, gehört aber – wie andere Chemosensitivitätstests auch – nicht zur Routinediagnostik.

Chemosensitivität: Testen vor der Behandlung?

Wie das Beispiel p53 zeigt, ist die Testung auf die verschiedenen Formen der Chemotherapie-Resistenz in der Praxis nicht einfach. Bisher hat sich kein Chemosensitivitätstest in der Routine für Krebspatienten bewährt.
Dies gilt insbesondere für die Produkte vieler kommerzieller Anbieter, die Patienten eine entsprechende Diagnostik gegen Gebühr offerieren. Hier wird oft mit der vermeintlich schnellen Umsetzung aktueller Forschungsergebnisse geworben - ob die Tests die Kosten wert sind, die die meisten Krankenversicherungen nicht erstatten, bleibt fraglich.
Um abzuschätzen, ob eine  Chemotherapie voraussichtlich wirken wird oder nicht, gelten derzeit noch die Daten aus klinischen Studien  als zuverlässiger.

Der Stellenwert der individuellen Prüfung der Tumorbiologie und die Testung der genetischen Eigenschaften eines Tumors vor Therapiebeginn verändert sich jedoch: Neue technische Lösungen machen es immer häufiger möglich, sehr viele Eigenschaften von Tumorzellen innerhalb kurzer Zeit und trotzdem kostengünstig zu testen. Hat ein solcher Test seinen Nutzen zur Einschätzung von Prognosefaktoren aber einmal gezeigt, wird er in die Rahmenempfehlungen und ärztlichen Leitlinien aufgenommen; Patienten müssen sich dann nicht mehr selbst darum kümmern, dass er durchgeführt wird, oder ihn gar selbst bezahlen.

Beginnt sich bei einem Patienten eine Resistenzbildung abzuzeichnen und schreitet seine Erkrankung trotz Chemotherapie weiter fort, kann je nach Situation der Wechsel auf ein anderes Mittel doch noch Erfolg bringen. In Zukunft soll eine neue Generation von Medikamenten das Problem der Resistenzentwicklung mildern, die sich gezielter als Zytostatika gegen Tumorzellen richten.
Mehr zu den neuen molekularbiologischen Methoden der Krebsdiagnostik und zu den darauf aufbauenden "Targeted Therapies" lesen Sie hier, ein Informationsblatt bietet kurz gefasste Informationen zum Laden und Ausdrucken.