Antihormontherapie gegen Tumoren: Nebenwirkungen und Behandlungsfolgen

Hat die antihormonelle Behandlung Nebenwirkungen?

Da die in der Antihormontherapie eingesetzten Mittel keine Zellgifte sind, kommt es nicht zu den für die Chemotherapie typischen Nebenwirkungen wie etwa Schädigung von Knochenmark und Schleimhäuten. Die Wirkungen und Nebenwirkungen sind mit der Funktion des Hormons verknüpft, dessen Wirkung jeweils blockiert oder aufgehoben werden soll.

Entzug der Geschlechtshormone

Die Antihormontherapie hormonabhängiger Tumoren der Brust oder der Prostata führt zum Ausschalten der Geschlechtshormone  – mit Nebenwirkungen, wie sie auch in den Wechseljahren auftreten können. Die Ausprägung der Nebenwirkungen ist dabei  jedoch von Person zu Person und von Präparat zu Präparat unterschiedlich. Betroffene können mit ihrem Arzt über mögliche Maßnahmen zur Linderung der Symptome führen; in der Regel kann Abhilfe geschaffen werden. Auch kann sich der Körper nach einer gewissen Zeitspanne durchaus an die Therapie anpassen, so dass Patienten die Symptome dann als wenig belastend empfinden.

GnRH-Analoga

Da bei Frauen ein Östrogenentzug natürlicherweise während der Wechseljahre auftritt, kann eine Hormonblockade auch typische Wechseljahresbeschwerden wie Schlafstörungen, Ausbleiben der Periode, Hitzewallungen, Schwitzen, Gewichtszunahme und depressive Verstimmungen zur Folge haben. Davon sind häufig Frauen vor der Menopause betroffen. Männer können bei Hormonentzug aber unter ähnlichen Symptomen leiden: Auch bei ihnen führt die Behandlung mit GnRH-Analoga häufig zu Hitzewallungen. Darüber hinaus können der Verlust des sexuellen Interesses und Erektionsstörungen unter Umständen auftreten. Bei vollständigem Testostesteronentzug ist bei Männern nicht auszuschließen, dass die Knochendichte abnimmt und es zu einer Osteoporose kommt.

Antihormone

Antihormone sind in der Regel gut verträglich. Dennoch kann das Antiöstrogen Tamoxifen, das bei Brustkrebs zum Einsatz kommen kann, als Nebenwirkung die Entstehung von Thrombosen begünstigen und zu vaginalem Ausfluss oder Blutungen außerhalb der normalen Regelblutung führen. Auch leiden Frauen unter Einfluss von Tamoxifen manchmal unter einer trockenen und juckenden Scheidenschleimhaut. Da Tamoxifen an Brustgeweben zwar als Antiöstrogen wirkt, an anderen Organen aber eine östrogene Wirkung entfaltet, kann es im Gebärmutterkörper von Frauen nach den Wechseljahren zu einem krankhaften Aufbau der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) kommen. Selten entwickelt sich daraus ein Endometriumkarzinom. Durch regelmäßige Kontrollen beim Frauenarzt können Veränderungen in der Regel frühzeitig bemerkt und effektiv behandelt werden. Bei Männern kann die Gabe von Antihormonen (Antiandrogenen) zu Schmerzen in der Brust und Anschwellen der Brustdrüsen führen (Gynäkomastie).

Aromatasehemmer

Aromatasehemmstoffe können Muskel- und Gelenkbeschwerden auslösen sowie den Fettstoffwechsel beeinträchtigen. Außerdem begünstigen sie bei Frauen die Entstehung einer Osteoporose. Dieser kann aber mit entsprechenden Mitteln vorgebeugt werden. Betroffene Patientinnen sollten mit ihrem Arzt über geeignete Maßnahmen sprechen.

Unterdrücken der Schilddrüsenfunktion

Durch die Gabe von Hormonen in der Therapie von Schilddrüsenkrebs treten in der Regel erfahrungsgemäß keine Nebenwirkungen auf, sofern die Dosis richtig eingestellt ist. Bei einer Überdosis kann es jedoch zu Nebenwirkungen kommen, die auch bei einer Schilddrüsenfunktion auftreten, wie Nervosität, labile Gefühlszustände, Hitzewallungen, durchfallartiger Stuhlgang, Gewichtsverlust, Schlaflosigkeit.

Wie entwickelt sich eine Hormonresistenz?

Ursprünglich hormonempfindliche Tumoren können im Verlauf einer endokrinen Therapie eine so genannte Hormonresistenz entwickeln: Die Zellen verhalten sich in einem Tumor nie alle gleich. Durch Mutation, dies bedeutet Veränderungen des Erbmaterials, können Varianten entstehen, die nicht mehr auf Hormone reagieren. Da ihr Wachstum dann nicht mehr von Hormonen abhängig ist, verliert die Antihormontherapie ihre tumorhemmende Wirkung, und verbliebene Tumorreste oder Metastasen vergrößern sich wieder.
Häufiger wird dieser Verlauf bei Karzinomen der Prostata beobachtet: Während noch zirka 70 bis 80 von 100 Prostatakrebspatienten zu Beginn einer Antihormontherapie auf die Behandlung ansprechen, verlieren die Krebszellen nach einer gewissen Therapiedauer fast immer ihre Hormonempfindlichkeit - sie werden hormonrefrakträr („hormonunsensibel“, "hormontaub"). Auch hormonrezeptor-positive Brusttumoren können während einer antihormonellen Therapie ihre Hormonempfindlichkeit verlieren.

Molekulare Mechanismen der Hormonresistenz

Ziel der Antihormontherapie ist es, hormonabhängigen Krebszellen die für ihr Wachstum benötigten Hormone zu entziehen. Als Folge dieser Behandlung geht die Mehrzahl der hormonsensiblen Zellen zu Grunde oder wird zumindest stillgelegt, da ihnen der Wachstumsreiz fehlt - der Tumor verlangsamt sein Wachstum. In manchen Fällen sprechen Karzinome aber nach einer gewissen Zeit nicht mehr auf den Hormonentzug an. Dies ist in der Regel darauf zurückzuführen, dass im Verlauf der Antihormonbehandlung sich vorwiegend diejenigen Zellen ungestört vermehren konnten, die von vorneherein resistent gegenüber der Therapie waren oder es im Laufe der Behandlung wurden.

Hormonresistente Zellen haben einen Überlebensvorteil gegenüber hormonempfindlichen Zellen, weil sie für ihre Vermehrung keine Hormone benötigen. Einige molekulare Mechanismen, die für den Übergang einer hormonempfindlichen zu einer hormonresistenten Tumorzelle verantwortlich sind, konnten Forscher bereits aufklären. So stellten sie beispielsweise in antihormonell behandelten Prostatakarzinomzellen eine deutliche Zunahme an Rezeptoren für männliche Geschlechtshormone fest. Die betreffenden Rezeptoren besaßen darüber hinaus veränderte Eigenschaften: Die Bindung eines Antihormons führte hier nicht etwa dazu, dass das Wachstumssignal unterdrückt wurde, sondern förderte vielmehr die Teilung der Krebszellen. Dies sehen Fachleute zum Beispiel als Erklärung dafür, dass bei vielen Männern mit hormonresistent gewordenen Tumoren der PSA-Wert im Verlauf einer endokrinen Behandlung ansteigt.

Hormonresistente Zellen können auch eine erhöhte Anzahl von Rezeptoren für besondere Wachstumsfaktoren aufweisen, wie etwa den HER2-Rezeptor in Brusttumoren. Diese Zelloberflächenproteine sind Andockstellen für diese weitere Gruppe von Botenstoffen, die durch ihre Bindung das Wachstum der Zelle anregen können. Manche Brusttumoren produzieren deutlich mehr HER-2-Rezeptoren als für ein normales Wachstum nötig wäre; ein Phänomen, das Fachleute als „Überexpression“ bezeichnen. Die Zelle wird im Vergleich zu gesunden Zellen verstärkt zur Teilung angeregt.
In hormonresistenten Krebsgeweben können die Signalwege von Hormonrezeptoren und Wachstumsrezeptoren stark miteinander verknüpft sein: Die Bindung eines Antihormons an einen Hormonrezeptor führt dann zur direkten Aktivierung des Wachstumsrezeptors, wodurch sich die Zelle schließlich verstärkt vermehrt.

Ausblick

Mit zunehmendem Wissen über die Mechanismen, die zur Entwicklung von hormonresistenten Zellen führen, eröffnen sich neue Möglichkeiten, um die Hormonresistenz zu brechen und so einen hormonempfindlichen Tumor wirksamer behandeln.

Kann eine Krebserkrankung durch Hormonentzug geheilt werden?

Die Heilung einer Krebserkrankung ausschließlich durch eine Hormontherapie ist in der Regel nicht möglich. Als zusätzliche Maßnahme zur Operation erhöht sie aber bei Brustkrebs die Heilungschance und senkt die Rückfallhäufigkeit. Auch in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, zum Beispiel bei Prostatakrebs, kann eine Hormontherapie bei hormonempfindlichen Tumoren den Verlauf noch günstig beeinflussen. Vollständige Rückbildungen sind selten, aber Teilrückbildungen oder auch ein Wachstumsstillstand des Tumors und/oder der Metastasen sind zumindest für eine gewisse Zeit in vielen Fällen zu erreichen. Allerdings werden die meisten zunächst hormonempfindlichen Tumoren irgendwann hormonresistent.